药物动力学研究进展

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1、第十五章药物动力学研究进展1第一节群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（populationpharmacokinetics,PPK）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。2传统的临床药动学方法多点采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血时间超过3个半衰期（Experimentaltimecoursecoversmorethan3t1/2）3一、基本概念所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的研究对象

2、的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。4群体药代动力学(populationpharmacokinetics)研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。5群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。6在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次，总共

3、2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。但如此少量血样的稀疏数据（sparsedata）很难用经典方法进行药代动力学分析。9二、群体药代动力学在临床的应用优化个体化给药方案治疗药物监测特殊病人群体分析生物利用度研究药物相互作用研究新药的临床评价10（一）优化个体化给药方案根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。11如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理

4、的个体化给药方案。12（二）治疗药物监测NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。13Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。14（三）特殊病人群体分析特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。这些群体

5、的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。NONMEM法仅需采血2～4次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。15（四）生物利用度研究生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。16（五）药物相互作用研究在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理

6、用药是很有意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。17（六）新药的临床评价在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；（2）受试人数较少；（3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。18这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象,与Ⅲ、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。19因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修

7、正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法进行新药临床药代动力学评价。2021一、概述定义：一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)。第二节生理模型药物动力学22生理学室具有明确的生理、生化意义模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合可预测动物的种属差异可按比例放大，用于不同种属的动物动物参数可过渡到人体，具有参考意义不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体

8、数据难以获得生理药物动力学模型的特点23二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型24假定:1.动力学隔室由