临床药理学教学资料：第五章遗传药理学与临床合理用药

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1、第五章遗传药理学与临床合理用药等位基因(allele)；野生型纯合子；杂合子；突变型等位基因纯合子；一、药物代谢酶的遗传变异药物的生物转化：I相代谢反应II相代谢反应。药物代谢酶:细胞色素P450酶；N-乙酰基转移酶；甲基转移酶等(一)细胞色素氧化酶细胞色索P450酶(cytochromeP450,CYP450)是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族。CYP不同基因型可影响其对药物代谢.人类有意义的CYP450有50多种,其中3A,2C,2D,2E亚家族代谢了约90%的临床常用药物；因其主要组成的P颂蛋白质与C0的结合体在.450nm处有特征光吸

2、收峰而得名。CYP450酶参与内源性和外源性物质代谢(一)药物代谢酶的诱导：使其他药物或本身代谢加速。药物代谢酶的诱导剂：具药酶诱导作用的化合物。药物代谢酶的诱导原因：主要因底物过量或激素作用。底物浓度上升一P450被长期占据"抑制基因解除"启动酶蛋白合成。(二)药物代谢酶的的抑制：使其他药物或本身代谢速度减慢。药物代谢酶的抑制剂干扰微粒体功能的方式：(1)与匕50的铁离子或附近蛋白结合(2)与Pm结合底物的部位结合(3)经P45O代谢,产物与P45O结合紧密(4)P45O被转化成％0(5)酶的合成减少1•细胞色素P..501A2(CYP1A2

3、)。CYP1A2基因具有遗传多态性。2.细胞色素Pi5o3A(CYP3A)。CYP3A催化体内药物(免疫抑制剂等)的代谢。CYP3A诱导剂有抗癫痫药、利福平等。CYP3A抑制剂有红霉素、酮康哇等。CYP3A多态性与前列腺癌、肝癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌等有关。CYP3A有CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7四种基因型参与药物的代谢。研究表明，化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病，CYP3A4野生型个体比突变型的个体的发生率高。3.细胞色素P侦2C9(CYP2C9)CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲苯磺

4、丁服及各种非綃体类抗炎药。CYP2C9*3纯合子对S-华法林的代谢率低于CYP2C9的野生型。CYP2C9的诱导剂有利福平等。部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。参与一些前药及前致癌物质的激活。4•细胞色素P侦2C19(CYP2C19)CYP2C19代谢的药物有普蔡洛尔、丙米嗪、美酚妥因、奥美拉卩坐、甲苯磺丁服等。CYP2C19催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量效应。CYP2C19的PM和EM者对对药物的代谢能力差距大,临床应注意经CYP2C19代谢的两药合用□CYP2C19亦是多态性表达的P450酶

5、。临床应用经CYP2C19代谢的药物时应进行剂量的调整及合并用药的药物相互作用。5.细胞色素P4502D6(CYP2D6),占肝脏中总CYP450的1%-2%,代谢的药物有(3受体阻滞剂等。CYP2D6多态性表型在屮国人屮的发生频率低，但代谢的药物多，治疗窗窄。CYP2D6强代谢者易发生肺癌、肝癌、胃肠癌等。弱代谢者易发生红斑狼疮和帕金森病。异唾脈经CYP2D6氧化代谢牛成4-轻界唾弧经尿排泄，显唾脈的氧化代谢在人群呈现多态分布。尿中的代谢比判断受试者对异嗪弧的代谢能力。根据代谢比将不同个体分为不同的代谢类型。(二)乙酰基转移酶NAT代谢的药物

6、有咖啡因、氨苯飒等。慢代谢者长期接触芳胺类物质易患膀胱癌。NAT多态性与结肠癌、直肠癌、淋巴癌、喉癌等癌症的发生有关。NAT多态性与类风湿、系统红斑狼疮、糖尿病等疾病有关。乙酰化代谢为三态代谢。快慢乙酰化代谢者发生率有明显种族差异。慢乙酰化代谢者：东方人群10-30%,西方人群40-70%o乙酰化代谢多态性主要与NAT2基因变界有关。NAT1和NAT2位于第8号染色体（8q21.1-21.3）,分别编码33kD和31kD的蛋白质。NAT1的野生型为NAT1*4。目前发现6种突变等位基因。NAT2野生型等位基为NAT2*4,有9种最为常见突变等位

7、基因（限制性酶切位点增加或丢失）。异烟肪的代谢途径乙酰化途径慢乙酰化与毒性作用快乙酰化与毒性作用乙酰化代谢药物在慢代谢者中容易发生不良反应:①月井屈嗪慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，降压作用明显增强。②普鲁卡因酰胺慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生红斑狼疮。③慢代谢者应用柳氮磺胺毗唳易出现溶血。④异烟月井慢乙酰化者易出现神经毒性。（三）葡萄糖-6-磷酸脫红酶（G-6-PD）G6PD与戊糖旁路代谢及G6PD缺乏症发病机制1.GSSG增多，含蔬基的膜蛋白、酶和血红蛋白得到有效的保护。GSSG还可与血红蛋白B链上的筑

8、基生成GSS-Hbo2.H202聚积，11202可迅速将GSII破坏，使含筑基的膜蛋白和酶受到损害，破坏红细胞而引起溶血。3.GSS-Hb在红细胞内大