再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展 复 旦大学华山医

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1、复旦大学附属华山医院林果为教授再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展再生障碍性贫血的现代认识定义异质性、综合病征、多病因造血衰竭、全血细胞减少造血干/祖细胞数量减少或质有缺陷骨髓中无恶性细胞浸润，无广泛网硬蛋白纤维增生造血干细胞/祖细胞数量减少形态学证据：涂片、活检流式细胞术检测CD34+细胞减少骨髓祖细胞体外培养集落形成减少长期培养起始细胞(LTC-IC)数量低于正常10%造血干细胞质量异常体外集落形成能力减低对造血生长因子反应性减低凋亡异常粘附分子异常端粒长度缩短干细胞基因表达异常再障易感基因HLA-DR2表型多于正常对照HLA-DRB1*1501出现频率显著高于对照TNF2基因

2、出现频率明显增高端粒酶的TERC基因突变是再障易感因素获得性原发性再障发病机制(T细胞介导造血衰竭)抗原刺激→Th1/Th2失衡→Th1增多→IFNγ和IL2分泌增多→CD8+细胞增殖→TNF增多→Fas/FasL介导骨髓CD34+细胞凋亡→造血衰竭T细胞在抗原刺激下克隆性增殖TCR-Vβ的CDR3序列出现数个单克隆或寡克隆峰免疫耐受打破再障患者树突状细胞（DC）亚群DC1（髓系）/DC2（淋系）比例明显失衡，与Th1细胞激活有关DC1明显增多。分型先天性（Fanconi贫血）获得性：原发性（T细胞介导以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病）继发性Camitta标准（1979）SAAV

3、SAANonSAA(CAA)其他类型再障的临床特征慢性苯中毒性再障发病机制通过其中间代谢产物酚类、氢醌等直接抑制DNA合成，导致DNA链断裂，亦可通过细胞因子（TNF-α）介导的造血细胞凋亡苯进入体内固定富含脂肪组织苯中毒再障临床特点SAA42例雄激素治疗的治愈/（急性）缓解率88.9%，死亡6例68例AACAA26例病毒性肝炎相关性再障（HAAA）病毒性肝炎病人中占0.1%~0.2%病毒性肝炎住院患者中0.033%（我院），0.9%（台湾）HAAA占再障病人中3%~5%（我院3.2%）诊断标准：间期<6月HAAA临床特征发病年龄比再障低Hagler分型：A型（NonAToNon

4、G)B型（乙肝相关性再障）A型凶险，预后恶劣，治疗宜及早选用IS或BMT，HD-IVIG可做诱导治疗B型：拉米夫定乙肝病毒清除后可达CRFanconi贫血常染色体隐性遗传起病年龄：75%3~14岁，平均8岁（男）9岁（女），4%1岁，15%16岁，最大：32（男），48（女）部分病例有先天性畸形：皮肤色素沉着、骨骼畸形、身材矮小、小头、眼裂小、生殖器官发育不良、肾、胃肠、心肺、耳畸形HbF升高Fanconi贫血染色体易断裂，特别是PHA处理的分裂中期细胞，加入DNA交联剂DEB试剂更显著DNA修复及对氧自由剂清除有缺陷易致恶性肿瘤（20%）：白血病80‰，肝癌30‰，其他47‰Fa

5、nconi贫血分型202例经DEB试剂诊断再障先天畸形构成比（%）有有39有无30无有24无无7继发于其他疾病的再障SLE、类风关、嗜酸性筋膜炎胸腺瘤、胸腺增生PNH/AA综合征噬血细胞/再障综合征再生障碍性贫血的循证诊断鉴别诊断的难点再障、PNH、MDS都为造血干细胞疾病，并且临床表现可以互相重叠，鉴别诊断有时非常困难，误诊经常存在再障与MDS-RA鉴别的重要性与难点MDS-RA的临床特征（Blood2005,106:2633）日本德国上海*例数131597116中数年龄577153外周血2或3系减少（%）6839异常核型（%）295328中数生存期（月）175405q-(%)2

6、.919.70.6*文外东西方国家PNH病例临床特征欧美东方溶血性PNH多少低增生性PNH少多PNH伴AA29%（美）37.8%（日）PNH和AA关系相当密切，可以互相转化且并存AA→PNH多（15%），PNH→AA少PNH伴骨髓再障20%~30%AA（ATG治疗后）→PNH10%~31%AA外周血或骨髓检出PNH克隆50%AA-PNH综合征16.5%具有PNH克隆的血液病检测粒细胞GPI锚连蛋白表达（AnInternMed1999,131:401）AA（n=115）缺失例数25（22%）MDS（n=39）缺失例数9（23%）检测红细胞CD55/CD59缺失率各种淋巴增殖性疾病9.

7、2%（n=217）各种浆细胞病12.9%（n=77）（Hematol2001,2:33）（IntJHematol2002,75:40）流式细胞检测CD55/CD59缺失细胞数的评价灵敏度显著提高（Ham试验检出1%PNH细胞,流式可检出0.1%PNH细胞）PNH克隆累及造血细胞次序为粒细胞→单核、红细胞→淋巴细胞，骨髓早于外周血，网红早于红细胞。粒细胞CD59有早期诊断价值且受输血影响少。CD59灵敏度高于CD55。流式细胞术检测缺失细胞数正常其鉴别诊断价值。AA与