预防化疗恶心和呕吐药物临床研究设计的考虑要点 2013

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1、发布日期20131223栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题预防化疗恶心和呕吐药物临床研究设计的考虑要点作者张虹，罗志国部门化药临床一部正文内容       化学治疗（以下简称化疗）是治疗恶性肿瘤的一种重要方法，但化疗可引起多种不良反应，最为常见的就是恶心和呕吐（Chemotherapyinducednauseaandvomiting，CINV）。如果恶心和呕吐症状严重，由此可引发患者出现脱水、代谢紊乱、营养不良或吸入性肺炎，甚至导致更为严重的后果，因此，用于预防或减少CINV的治疗方法就

2、成为恶性肿瘤患者支持疗法中的必要组成部分。本文参考了欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）发布的《治疗癌症化疗恶心和呕吐药物的非临床和临床开发指导原则》，结合中国的具体情况，简要介绍了预防化疗恶心和呕吐药物临床研究设计的考虑要点，旨在为此类新药在中国的研发提供参考。1背景1.1止吐药物的作用机制和分类       由于CINV的病理生理学机制非常复杂，因此不同的化疗药物可能会对其中的至少几个不同靶点发挥作用。药物作用机制为通过直接或间接兴奋多巴胺、阿片、组胺、乙酰胆

3、碱、神经激肽1和/或5-HT3，从而激活化学感受器触发区（CTZ）和/或迷走神经背核簇。另外，外周机制也参与了药物作用，其包括胃肠粘膜损伤和胃肠道神经递质受体兴奋。除此之外，皮质机制也发挥了作用，尤其是对于预期性的恶心和呕吐症状。     治疗CINV最常用的药物包括5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素、某些苯二氮卓类和多巴胺受体拮抗剂。以下列举了目前最为重要的两类止吐药物：      5-HT3受体阻断剂：如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、雷莫司琼，以及长效药物帕洛诺司琼等，通过拮抗中枢化学感受区及外周

4、迷走神经末梢的5-HT3受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。       神经激肽-1(NK1)受体阻断剂：如阿瑞匹坦、福沙匹坦，通过与NK1受体（主要存在于中枢神经系统及其外围）结合来阻滞P物质的作用达到止吐作用。1.2化疗药物致吐性的分类       目前，人们已经认识到与CINV风险有关的预测因子，可将其分为患者相关风险因子、化疗药物类型或给药方案，其中最重要的预测因子是化疗药物给药方案的潜在致吐性能。应根据化疗给药方案的潜在致吐作用特征，选择给予单一或联合止吐药，以及治疗持续时间。       

5、NCCN根据不同化疗药物致吐的程度（呕吐频率）分为以下4类：       高度致吐风险药物（90%以上）：顺铂；达卡巴嗪；氮芥；卡莫司汀>250mg/m2；环磷酰胺>1500mg/m2；多柔比星≥60mg/m2；表柔比星>90mg/m2；异环磷酰胺≥2g/m2等。       中度致吐风险药物（30%-90%）：卡铂；奥沙利铂；伊立替康；替莫唑胺；三氧化二砷；阿扎胞苷；苯达莫司汀；白消安；氯法拉滨；伊达比星；马法兰；甲氨蝶呤≥250mg/m2；阿糖胞苷>200mg/m2；卡莫司汀≤250mg/m2；

6、环磷酰胺≤1500mg/m2；多柔比星<60mg/m2；表柔比星≤90mg/m2；异环磷酰胺<2g/m2等。       低度致吐风险药物（10%-30%）：5-FU；吉西他滨；培美曲塞；艾瑞布林；伊沙匹隆；米托蒽醌；喷司他丁；噻替派；多柔比星（脂质体）；丝裂霉素；卡巴他赛；紫杉醇；白蛋白紫杉醇；多西他赛；依托泊苷；托泊替康等。   极低度致吐风险药物（<10%）：氟达拉滨；地西他滨；奈拉滨；长春瑞滨；长春花碱；长春新碱；替西罗莫司；博来霉素；硼替佐米；贝伐单抗；利妥昔单抗；西妥昔单抗；曲妥珠单抗；

7、帕妥珠单抗；帕尼单抗；奥法妥木单抗；伊匹木单抗等。1.3化疗引起的恶心和呕吐的分类按出现的不同时间将化疗引起的恶心和呕吐分类如下：       急性：指给予化疗药物后24h之内发生的恶心、呕吐。在没有进行预防性止吐的的情况下，通常在治疗后5～6h达到高峰，该类型的恶心、呕吐往往最为严重。       迟发性：指给予化疗药物24h后出现的恶心、呕吐。其中40%-50%发生于化疗后24-48h，有时可持续5-7天，严重程度多较急性呕吐为轻，但持续时间往往较长，对患者营养状况及生活质量影响较大。     

8、  预期性：由条件反射引起，多由于既往化疗恶心、呕吐控制不良患者。其特点是恶心呕吐发生于化疗前,如患者看到或听到该化疗药物名称或嗅到该药气味时即可诱发恶心呕吐。所有上述止吐药物对急性CINV具有一定作用，但是到目前为止，仅有皮质类固醇和神经激肽1受体拮抗剂（阿瑞吡坦）可治疗由顺铂诱发迟发性呕吐的作用。2研究人群       对于参加疗效研究的患者，应该对其特征以及与CINV相关的重要协变量（包括在之前化疗周期中对止吐药治疗的反应）进行收集及分析说明。另外，还应详细说明