在手性药物中的应用-10

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1、生物催化反应的应用生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应效率高，立体选择性好，反应产物的对映体过量率e.e.有时可达100%，生物催化法是实现手性合成的有效途径之一。但由于酶是高度进化的生物催化剂，具有最适天然底物，因此运用酶法实现一些非天然产物的全合成尚有一定的苦难和局限性。目前一般采用化学-酶合成法（chemoenzymaticsynthesis)，在合成的关键步骤，尤其是涉及手性化学反应过程，采用纯酶或微生物催化合成反应，而一般的合成步骤则采用化学合成法，以实现优势互补。在过去20年中，化学-酶合成法得到很大的发展和应用，生物催化剂在有

2、机化合物合成中正发挥着重要作用，并将得到更广泛的应用。第一节手性药物合成具有手性的药物分子称为手性药物，绝大多数药物分子具有手性。传统化学法合成的手性药物多数以消旋体形式上市，1992年美国FDA开始要求手性药物以单一对映体（对映体纯）形式上市，同样食品和农药也存在着手性要求。对映体纯药物可用手性合成和手性拆分法制备。在手性药物合成过程中或消旋体拆分中，利用酶作为催化剂是当前手性药物合成研究的热点。一、还原反应生物催化的还原反应能使分子内的酮基和碳碳双键立体选择性地还原产生特定构型的化合物，而常规化学法还原酮和烯烃则产生消旋体，因此生物催化

3、的还原反应在手性药物合成中有着重要的应用。LY300164LY300164（5）属5H-2，3-苯并二氮卓类（5H-2，3-benzodiazipine)药物，是EliLilly公司开发的新产品，其活性体为（-）-LY300164，目前正处于Ⅱ期临床试验中，用于治疗神经退行性疾病。化学合成过程中需要大量有机溶剂，并产生大量的含铬污染物。Lilly公司研究人员通过重新设计合成路线，在关键的手性合成步骤利用生物催化法，使整个合成步骤减少，总产率由原来的16%提高到51%，降低了生产成本。同时，生物催化法制备（-）-LY300164避免了大量有机

4、溶剂的使用和大量重金属铬污染物的产生，可以减少污染，保护生态环境。该项研究获1999年美国总统绿色化学挑战奖（更新合成路线奖）。SQ31765SQ31765是一种钙拮抗剂，钙拮抗剂是一类有效的抗心绞痛药。钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中不可缺少的关键性物质。钙桔抗剂能阻滞钙离子进入细胞内，使心肌或血管平滑肌收缩时缺乏足够的钙离子，导致收缩力减弱，心率减慢，输出量减少，同时血管松弛，外围阻力降低，血压下降，减少心肌作功量和耗氧量，从而抗心绞痛。SQ31765由Bristol-MyersSquibb公司研制开发，它可由取代的苯并氮杂卓-

5、2，3-二酮（benzazepin-2,3-dione),衍生物（8）经生物催化法制备，鲜红色诺卡氏菌（Nocandiasalmonicolor)可以对映选择性地还原酮（8）得到相应的醇（9），后者经N-烷基化可以得到SQ31765（10）。合成中化合物（9）为关键性中间体，由于（8）容易形成无手性的烯醇结构（7），它可以快速地转化为两种对映体酮（6）和（8），因此还原时可以得到4种可能的立体异构体醇。而采用鲜红诺卡氏菌的细胞粗提液还原只得到唯一的顺式对映体（9），其产率达97%，对映体过量率大于99.9%。也有报道采用红球菌属的Rhodo

6、coccusfasciansATCC12975还原制备关键性手性中间体（9）。MK0507MK0507(15)是一种碳酸酐酶抑制剂，可用于青光眼的治疗。由Merck公司开发上市，其商品名为Trusopt(抗青光眼药盐酸多佐胺）。这是一个高度水溶液性化合物，能直接用于眼滴注，以减少口服给药产生的全身性副作用。MK0507含有两个手性中心。化学法合成以（R)-3-羟基丁酸甲酯为起始原料合成中间体二氢噻喃衍生物（11），分子中6-位手性中心的手性环境可以诱导LiAlH4还原酮基产生的第二个手性中心得到顺式醇（12），然后在硫酸催化下进行构型转化得

7、到所需反式醇（13），但用化学法不能使顺式醇完全转化为所需反式构型醇。生物催化法可选择性还原酮砜（ketosulfone）生成所需构型的中间体。通过对微生物筛选鉴别了几株微生物具有使酮还原为（4S)-醇的催化功能。但要催化水溶性大的底物酮砜（16）还原转化却面临了一些新问题，在pH值>5的水溶液中，酮砜会通过开环使（6S)-构型转化产生（6R)-构型酮砜（17），但是一旦酮被还原为醇（14）后，这种构型转化就不会发生。通过筛选发现真菌粗糙脉孢菌能在pH值4.0的条件下催化酮砜（16）还原，具体反应操作时慢慢添加底物以维持一个低浓度水平（20

8、0mg/L).反应过程中产生的所需（4S,6S)-羟基砜（14）产率>80%,非对映体过量率为99.8%，（4R,6S)异构体仅为0.2%，（6R)-构型产物未能检测到。反应的起