209)抗结核药物致肝损伤1例

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1、抗结核药物致肝损伤1例薛昀河南中医学院第一附属医院药学部，河南郑州450000摘要：结核病的化学疗法是控制结核病的首选且最有效的治疗方法，但抗结核药物存在着较多的毒副作用，其中最主要的是肝毒性（antituberculosisdrug-inducedhepatotoxicity，ATDH），是导致化疗中断的主要原因之一。笔者通过对临床遇到的1例抗结核药物所致肝损伤进行分析，以了解抗结核药物ATDH的发病机制，选择合适的治疗方案，降低肝损伤的发生率。关键词：抗结核药物；不良反应；肝毒性患者，男，66岁，因颈6、颈7骨结核，于2008年12月3日行病灶清除、自体髂骨植骨内固定术，术后开始口服异

2、烟肼片0.3g、利福平胶囊0.45g、吡嗪酰胺片0.75g抗结核治疗，手术前后查肝功能正常。服药20天左右患者出现乏力、纳差，偶有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴四肢细颤、全身大量红色皮疹，部分融合。12月28日查肝功能TB99.9umol/L，CB95.4umol/L，LDH639U/L，ALP310U/L，ALT560U/L，AST797U/L，GGT456U/L；乙肝病毒标志物HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性，余未见明显异常。待排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝等，结合药物性肝病评分（Maria）15分，考虑“药物性肝炎”可能性大。停用抗结核药物，同时予以还原性谷胱

3、甘肽、烯磷脂酰胆碱等保肝治疗。2009年1月3日复查肝功能TB28.7umol/L，CB22.3umol/L，ALP149U/L，ALT76U/L，AST34U/L，GGT248U/L；肝功好转后继续抗结核治疗，方案为异烟肼0.3g，3天后加用乙胺丁醇0.75g，随访肝功能；如无损伤加用利福喷汀0.45g，每周2次，密切随访肝功能，如无损伤可加至0.6g，每周2次；同时服用保肝药物。讨论异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是治疗结核病的主要药物，其毒副作用包括ATDH、皮肤损伤、胃肠道失调和精神系统病变等，其中ATDH的发生率居于首位，据统计10%~30%结核病化疗患者可出现肝损伤，占所有药物性肝损伤

4、的8%~13%，是结核患者停止化疗的最常见原因之一[1,2]。ATDH的发病机制相当复杂，目前尚不完全清楚。异烟肼（INR）引起的肝损伤可能和以下几点相关[2]：①毒性代谢产物：INR在肝脏中代谢，通过N-乙酰转移酶2的乙酰作用，经直接和间接途径产生毒性代谢产物肼。研究表明，肼可能是INR诱导肝毒性的主要原因。②慢乙酰化：人乙酰化率是由遗传学决定的，分慢乙酰化和快乙酰化。研究显示，与快乙酰化相比，慢乙酰化更容易发生ATDH且更严重。③诱导或抑制细胞色素P450：人类遗传学研究表明，CYP2E1涉及了ATDH，而INR和肼可诱导CYP2E1的活性。另一方面，INR对CYP1A2有抑制作用，而

5、CYP1A2涉及了肼的解毒作用。④氧化应激：INR和肼可使谷胱甘肽水平下降，谷胱甘肽转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性降低，从而降低了活性氧族的解毒反应，诱导肝毒性。利福平（RIF）是细胞色素P450的诱导剂，可增加自身和其他药物代谢；当PIF结合INR时，RIF可诱导INH水解酶，增加肼产物，加重肝毒性。吡嗪酰胺通过影响肝细胞的蛋白质合成环节，使肝细胞膜和细胞器受损，导致肝细胞变性、坏死[3]。2三药联合应用发生肝损伤的机率增加。抗结核药物所致肝损害多发生于老年人、营养不良、酗酒、乙肝病毒感染，或既往有肝病史、耐药、耐多药肺结核等高危因素人群中[4]。该患者已66岁，入院时检查发现乙

6、肝病毒标志物HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性，考虑为感染乙肝病毒恢复期，虽用药前查肝功能正常，但肝细胞和肝组织都可能因既往乙肝病毒感染，出现程度不同的病理性损害，而抗结核药物通过破坏肝细胞膜，干扰细胞代谢及免疫损伤，从而进一步加重了肝功能损伤。该患者属诱发ATDH的高位人群。在患者首次治疗时，应选择肝毒性小的药物治疗，尽量避免应用吡嗪酰胺。何时停用抗结核药是影响预后的关键因素之一，因此不能随意停药。美国胸科协会建议[5]，无论有无临床症状，如果血清ALT水平超过正常5倍以上，或ALT超过正常值3倍以上但伴有明显黄疸和/或肝炎症状（包括乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀等）均应及时停药，并加

7、强对病人的监护。该患者门诊查肝功能ALT560U/L，高于正常值7倍，因此应及时停药。入院后患者已停止抗结核治疗，同时给予保肝治疗，6天后复查肝功能即明显好转。在由于肝毒性反应而停用原抗结核药物后，美国胸科协会建议[5]至少选择3种无肝损伤或肝损伤轻的抗结核药物继续抗结核治疗。目前可供替换的有效抗结核药物很少，对于继续治疗应首选何种药物，文献报道不一。该患者出院时肝功能已恢复正常，予以继续服用异烟肼抗结核治疗，并在密切监