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《华法林的药物基因组学-宫田敏行》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、NCVC华法林的药物基因组学ToshiyukiMIYATA,PhD日本大阪国立循环器病中心研究所the19thGreatWallInternationalCongressofCardiology,October24,2008,13:30-14:00内容华法林的抗凝作用机制影响华法林药效的基因,CYP2C9与VKORC1基因型频率基于基因型的前瞻性临床研究华法林华法林是心血管病医疗中临床常用的药物，其疗效肯定.然而，临床上确定华法林的个体适宜剂量存在一定的困难。主要表现为个体因素及外界因素的多变性对剂量的影响明显，从而需要在用药过程中对患者进行频繁的INR检测。维生素
2、K与华法林相似的化学结构华法林维生素K1(叶绿醌)维生素K得名于koagulation（凝固）HenrikDamandEdwardDoisy1943年诺贝尔生理学及医学奖维生素K的特点：缺乏维生素K导致血液凝固障碍defectinkoagulation(瑞典语凝固)Dr.Dam是丹麦人.VitaminKCycleandAnticoagulantMechanismofWarfarinCH3ROHOHOOORCH3g-谷氨酰羧化酶VKORC1凝血酶原前体CCCHOOCCOOH凝血酶原CCCHOOCH还原态VitaminK环氧化VitaminKWarfarin由CYP2C
3、9降解抑制谷氨酸g-羧基谷氨酸CYP2C9华法林降解酶华法林半衰期VKORC1华法林靶基因华法林敏感性影响华法林量效关系的基因华法林的个体因素多样性基因因素,VKORC1,CYP2C9年龄环境因素依从性自然维生素K摄入量疾病状态药物相互作用724名日本人中CYP2C9的错义突变Blue:DeleteriousmutationsYinetal,HypertensRes,2008CYP2C9*3等位基因频率3.2%杂合性6.5%有害的错义突变等位基因频率.3.7%杂合性7.3%单倍体型NCVC**欧洲*频率,%VKORC1单倍体型频率的种族差异A型非A型3862919亚
4、洲*8911与华法林需要剂量低有关与华法林需要剂量高有关*takenfromNEJM,2005,**Kimuraetal.,2008日本人中VKORC1/CYP2C9的基因型频率华法林highlowCYP2C9w/ww/*3*3/*3华法林VKORC1non-A/non-Anon-A/AA/Ahighlow0.0080.1640.828Genotypefrequency0.0080.1540.7750.9360.0010.0100.0520.0630.0000.0000.0000.001白种人（高加索人）中VKORC1/CYP2C9的基因型频率华法林highlowC
5、YP2C9w/ww/*3*3/*3华法林VKORC1non-A/non-Anon-A/AA/Ahighlow0.3410.4370.140Genotypefrequency0.2200.2820.0900.6450.1080.1380.0440.3160.0130.0170.0050.039日本人华法林日剂量与基因型相关性的分析男性(%)年龄(Years)体重(kg)华法林剂量(mg/日)华法林剂量范围(mg/日)66(71)68.1±10.659.8±9.72.96±1.061.00-5.50Kimuraetal.,ThrombRes,2007就诊于NCVC心血管
6、病区的93名日本籍病人参加了此研究.上述病人的抗凝强度稳定控制于INRof1.6-2.6.不同VKORC1和CYP2C9基因型与华法林的日剂量差异VKORC1,3730G>AAA(80)AG(14)p=0.0052.83+/-1.003.68+/-1.12Warfarin(mg/day)CYP2C9*3,Ile359LeuWT(88)Hetero(9)(N)p=0.0163.05+/-1.052.17+/-0.84Warfarinmg+/-SDKimuraetal.,ThrombRes,2007年龄、性别、体重与特定基因变异对华法林剂量影响作用的多元回归分析独立影响
7、因素Std#Pix100#:Standardizedregressioncoefficient.*:P<0.01,**:0.01AGGCX,8016G>ACYP2C9*3,42613A>C-0.1410.7860.3740.735-0.451-0.8471.698.127.785.884.605.19Kimuraetal.,ThrombRes,2007所有因素中此6个变量对其中33％华法林总剂量变异存在直接影响.age,sex,weight,interactingdrugsVKORC1单体
