华法林药物基因组学研究进展

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1、华法林药物基因组学研究进展华法林（warfarin）是一种香豆素类口服抗凝血药，是治疗许多心血管疾病（如深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换及肺栓塞等）的一线药物，在全世界被广泛应用。临床常以凝血酶原时间（PT）及国际标准化比率（INR）作为其抗凝监测指标。但华法林在临床使用过程中，临床疗效和不良反应个体差异很大，剂量很难掌握，即使很小的剂量也可能会导致血栓或出血。1990-2000年，美国FDA的不良事件报告系统中，华法林是引起严重不良事件最多的10种药物之一。近年来随着分子生物学的快速发展，研究发现药动学和药效学多个相关基因的多态性造成了个体差

2、异，影响了华法林的使用剂量。其中最重要的是CYP2C9基因*1，*2，*3等位基因型，和VKORC1基因G-1639A、C1173T基因型。CYP2C9基因多态性与华法林的关系细胞色素P4502C9（CYP2C9）是人类肝脏中一种重要药物代谢酶系统，代谢多种临床上常用药物。CYP2C9基因具有高度多态性，已命名34个等位基因，最常见的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2（C430T，Arg144Cys）型和CYP2C9*3（A1075C，Ile359Leu）型。在白种人中CYP2C9*2型发生率在10％以上，亚洲人中这种变异

3、非常稀少。CYP2C9*3型突变在白种人中发生率在7.5％-10％之间，亚洲人中约3％左右。CYP2C9*2型和CYP2C9*3型由于基因突变导致CYP2C9酶活性降低，影响其底物药物在体内的代谢，造成药物疗效和毒性的个体差异。研究发现CYP2C9*2和CYP2C9*3突变型与野生型相比对华法林的内源性清除率（Vmax/Km）分别要降低5和25倍。有报道CYP2C9*3突变型会减慢S-华法林的代谢，突变的病人容易出现出血等并发症，故突变的病人应减小华法林的使用剂量。美国的一项回顾性研究[1]对200名长期接受华法林治疗的患者进行随访，研究了CYP

4、2C19*2和CYP2C9*3型突变与华法林治疗中的过度抗凝及出血事件的相关性。结果表明，与野生型患者相比，携带任何突变型的个体在治疗初始阶段需要的维持剂量较低，且到达稳态剂量所需时间更长（P=0.004）。同时，这些突变型携带者更容易发生抗凝过量（INR>4.0）且发生危及生命的出血事件的风险度显著升高（HR: 2.39;95% CI: 1.18–4.86）。研究提示，在用药前检测CYP2C9基因型有助于华法林用药剂量的调整并减少药物不良反应的发生。Aitha等[2]随机选取了52名需要抗凝治疗的患者和100名健康的英国人，研究发现CYP2C9

5、*2和CYP2C9*3这两个多态性等位基因在华法林低剂量需求人群中的发生率明显增加，为正常人群的6.21倍，且低剂量患者发生主要出血并发症的风险为正常对照组的3.68倍。这表明CYF2C9基因型与华法林的敏感性之间存在着很强的关联性。中国人华法林代谢主要与CYP2C9*1和CYP2C9*3有关。郑策等[3]针对123名服用华法林的汉族患者研究了CYP2C9遗传多态性对华法林剂量和抗凝效果的影响。研究发现，CYP2C9*l纯合体组和CYP2C9*3杂合体组华法林稳态剂量（P<0.01），治疗初始阶段抗凝过量的发生率（P<0.01），达稳定剂量-效应

6、关系的时间（P<0.01）均有显著差异。研究指出，对CYP2C9突变的筛选可以帮助临床调整华法林剂量，减少不良反应的发生。VKORC1基因多态性与华法林的关系研究表明，含有了γ-谷氨酸残基的维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，以及蛋白c和s，必须经过维生素K依赖性羧化酶（γ-谷氨酸基羧化酶）的羧化作用才能成为有活性的凝血因子。在羧化过程中，耦联氢醌型维生素K被氧化成环氧型维生素K。华法林作为维生素K拮抗剂通过阻断维生素K还原，使得含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，以及蛋白C和蛋白s停留在没有抗凝血生物活性的前体阶段。这类蛋白与氧化失活的维

7、生素K结合，进一步阻碍维生素K环氧化物由环氧型向氢醌型转变。氢醌型维生素K必须通过环氧型维生素K被还原才能使维生素K依赖性凝血因子前体被持续羧化成有活性的凝血因子。体内环氧型维生素K被还原为氢醌型维生素K由维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC）完成，华法林主要是抑制该酶而产生作用。维生素环氧化物还原酶复合体的编码基因VKORC1的基因多态性是影响个体之间、民族之间剂量差异的一个重要因素。VKORCl主要有4种单倍体：VKORCl*1（野生型）、*2（6853G>C）、*3（9041G>A）和*4（6009C>T）。VKORCl*2为亚洲人中的主

8、要单倍体，其中2个常见的基因多态性为内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A。许多研究证明-1639G>A多态性和1173C>