化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问

《化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、栏目标题作者部门正文内容化药药物评价>>化药质量控制化学药品普通口服固体制剂溶岀度方法验证易忽视的几个问题郑国钢审评四部审评八室郑国钢溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质小溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。一个完整的溶岀度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（扌比内）、重现性试验（批间）等。审评中发现提供溶出度方法验证资料往往不全，应引起申报单位注意。（一）溶出度测定方法

2、的选择溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。根据《化学约物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》,溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3〜8为主）。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性谿物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转份钟为主。应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500〜1000ml,小杯法（第三法）常用体积为400〜250ml。部分品种为满足在溶出屋测定时药物浓度的盂要，可采用低于上述限度范围

3、的溶剂。（2）介质、方法、转速的选择一般根据溶出曲线测定结果确定。部分资料简单地通过比较主药在各溶剂屮的溶解度来选择溶出介质，我们认为相同的溶剂可能会导致对不同制剂溶出行为的差界，且工艺的选择、辅料的加入能改变主药在不同溶剂中的溶解行为，故仅考虑溶解度是不适合的；部分资料根据单点测定结果进行方法和转速选择，如盐酸左旋多巴甲酯片申报资料屮采用篮法100rpm和桨法75rpm比较，结果45min溶出均人于95%,故选择桨法75rpm测定溶出度，单点测定不能很好区分不同处方和生产工艺的溶出情况，也影响溶出拐点的确定，故不合适；考虑今后大生产工艺，申报单位确定溶岀度检查方法中常采用高转速或延

4、长収样时间，収样时间与溶出曲线的拐点位置和距较远，导致溶出度测定区分能力不明显，溶出度収样吋间常选择溶出曲线的拐点处后推10〜20分钟，如果吋间较长或太短，可通过适当提高或减低转速等手段重新测定溶出Illi线。（3）如是仿制己冇国家标准的药品，则应与被仿制的制剂进行溶出曲线比对，并对相似性进行评价，评价方法建议采用f2因子法。溶出曲线中溶出介质除采用已确定溶岀度检杳屮的溶出介质外，还应选择水、0.1mol/L盐酸溶液、pH3.8醋酸盐缓冲液、6.8磷酸盐缓冲液及pH7.2〜7.4磷酸盐缓冲液进行溶出曲线比対。（4）重现性试验（批间均一性）是考察制剂工艺稳定性及溶出度方法重复性的一项重

5、要指标，建议采用对三批样甜进行均一性考察。（二）溶出量测定方法的验证溶出量测定常同含量测定，采用HPLC、UV方法。如溶出量测定所用的溶剂（溶出介质）与含虽测定的溶剂不一致，溶出量测定浓度与含量测定浓度不一致，溶岀度测定制剂为胶囊剂或需去除糖衣、薄膜衣后测定含量的片剂，则均需重新进行溶出虽测定方法验证。根据中国药典附录约品质量标准分析方法验证指导原则（附录XIXA）溶出度测定方法的验证与含量测定相同，包括准确度（回收率）、梢密度、专属性（辅料、胶囊売等的干扰试验）、线性和耐用性等。应该注意的是（1）溶出最测定方法学验证屮范围与含量测定不同。含最测定范围为测试浓度的80%〜120%（回

6、收率高、中、低常设为80%、100%、120%）,对于溶出度，范围规定为限度的±20%（回收率高、中、低常设为50%、限度浓度、100%）o（2）测定干扰2%以下可忽略不计，2〜5%可考虑在限度上适当提高，超过5%以上测定方法不可取，如是空胶囊产生的应进行囊壳的消除试验。空胶囊常仅对UV测定有干扰，药典规定如空胶囊干扰人于标示量的25%,实验无效，如干扰不大于标示量的2%,可忽略不计。考虑胶囊壳的批次、来源不同，紫外吸收强度也各不相同，故干扰也常常不同。严格按照样詁测定的步骤，収6粒空白胶囊壳进行试验，工作量大，且由于干扰不一，会给测定结果带来课差。故空胶囊干扰较人时，建议采用HPL

7、C法测定。如曾发现，氟康畔胶囊溶出度UV法测定，部分企业空白胶囊干扰可达20%,严重影响数据的真实性，建议改为HPLC法测定。（三）滤膜吸附的验证取样过滤吋，町能存在损失，故需进行滤膜吸附的验证，大部分资料未进行该项试验。中国药典溶出度测定法对微孔滤膜的规定为“滤孔应不大于0.8pm,并使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定”。工作中常用滤膜有水系和有机系两种，滤膜孔径0.45pm、0.80prm水系微孔滤膜通常为混合纤维素酯滤膜（WX）,