二甲卡因,一种合成的可卡因类似物：通过色谱 - 线性

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1、二甲卡因，一种合成的可卡因类似物：通过色谱-线性离子阱（高分辨率）质谱检测大鼠模型尿中含量研究其体内代谢摘要二甲卡因，可卡因人工合成衍生物，秉着“胜利即正义”，作为一种新的精神活性物质广为使用，然而并没有进行任何安全检测如药物代谢的实例研究。因此这项工作的目的是通过使用液相色谱（高分辨率）质谱（LC-HRMSn）研究其体内和体外代谢。向Wistar大鼠给药二甲卡因（20mg/kg），在偶联物酶裂解后通过固相萃取或利用蛋白质沉淀法来提取尿中的代谢物。利用LC-HRMS来分离和鉴别代谢产物。主要的Ⅰ相反应是酯水解，脱乙基，芳香环的羟基化反应。主要Ⅱ相反应是

2、的母体化合物中对氨基苯甲酸和几个Ⅰ相反应代谢产物N-的乙酰化。在给予普通剂量后鉴别代谢产物用于大鼠尿中二甲卡因鉴别。通过使用GC-MS和LC-MS的标准尿液筛查，可以检测到二甲卡因和它的代谢产物。关键字：策划药；二甲卡因；代谢产谢；尿液筛查；C-MS；LC-MS；LLC-HRMS前言二甲卡因（DMC，可卡因，3-二乙基氨基-2,2-二甲基丙基）-4-氨基苯甲酸酯）在20世纪30年代用作牙科和眼科的局部麻醉剂，也作为多巴胺再摄取抑制剂，类似于可卡因具有兴奋作用，因此不能在市场随意流通，因为它有这些精神效应。于此同时DMC吸引了全球药物的关注，是合法可卡因

3、替代品，正如所谓“新的精神活性物质”（NPS）。它甚至名列欧洲毒品和毒品成瘾监测中心“合成可卡因衍生物”范畴还而在众多的网上商店提供。食用二甲卡因后，消费者有愉悦的感觉，但也呼吸困难和心绞痛的投诉。大鼠腹膜内注射后比较体内二甲卡因和可卡因的药理性质。对多巴胺（DA）水平和它的代谢产物进行了测量。研究表明二甲卡因通过刺激奖赏系统度提高多巴胺在伏隔核的浓度。伍德沃德等，表明DMC在抑制多巴胺再摄取方面效力上类似于可卡因。威尔科克斯等比较不同的局部麻醉药的药理药性，总结不同药物抑制多巴胺摄取效力的顺序为：可卡因>二甲卡因>丁卡因>普鲁卡因>氯卡因。他们还发现

4、，在另一项研究中，DMC增加DA的含量，而且比可卡因更有可能被猴子引发自办。代谢和探测生物样本结果尚未公布。因此，这项工作的目的是用液相色谱-高分辨线性离子阱质谱（LC-HRMS）鉴别大鼠尿中Ⅰ期和Ⅱ期代谢产物，并通过使用GC-MS和LC-MS标准尿液筛查方法（SUSAS），研究的正常使用者尿中的剂量探测限。实验化学药品和试剂二甲卡因（英国特丁顿，LGC公司），Isolute®HCX墨盒（130mg，3mL）（瑞典，Uppsala）。所有的化学药品和试剂来源VWR（德国，DarRmstadt公司），并且都属于分析用纯度。尿样本在体内代谢的研究是通过使用

5、雄性大鼠（Wistar系，查尔斯河，Sulzfeld，德国）尿液，毒理诊断原因符合德国法律。为鉴别代谢物，胃插管给单一、高（20mg/kg体重）剂量的二甲可因水性悬浮液。将大鼠置于代谢笼24h，水可自由采食。在24小时内分离粪便收集尿液作为样品池。所有样品直接分析储存在-20℃。给药前收集空白尿液，检查是否有化合物干扰样品。用于LC-HRMS检测Ⅰ相反应代谢产物的样品制备和Welter等观点一致，用乙酸（1mol/L，大约50微升）将2.5毫升尿液的PH值调至5.2，50微升的葡萄糖醛酸酶（ECno.3.2.1.31;E.Merck公司，达姆施塔特，德

6、国）和芳基硫酸酯酶（EC3.1.6.1无;E.Merck公司）混合，在56℃孵育1.5h。然后用2.5毫升水稀释尿液样本，并上载先前用1ml甲醇和1ml水调好的HCX盒。样品通过后，盒用1ml水，1ml0.01mol/L的盐酸，并再次用1mL水冲洗。保留的非基本化合物首先洗脱到装有1ml甲醇（级分1）的1.5毫升反应小瓶中，而第二步骤中基本化合物洗脱在装有1mL98/2（v/v）的混合物：新制备的甲醇-32％氨水（级分2）不同的小瓶。该洗脱物在56℃氮气流中蒸发至干，重新溶于1:1的10mmol/L水性酸铵缓冲液和含有0.1％（v/v）甲酸乙腈混合溶液

7、中。用于LC-HRMS检测Ⅱ相反应代谢产物的样品制备如其他地方所述葡糖苷酸和硫酸盐反应。简言之，向200μL尿加入200μL乙腈混合，混合物离心14000g,5min，和取10μL上清液用于LC-HRMS分析。LC-HRMS鉴别Ⅰ相反应代谢产物按照Welter等所说，通过由一台脱气机，一四元泵，和UltiMate3000RS自动进样器，配备了加热电喷雾离子化（HESI）II源的TFVelos轨道离子阱组成DionexUltiMate3000RS泵（赛默飞世科学（TF），Dreieich，德国）来分析提取物。该LC柱是一个TF的HypersilGold（

8、150×2.1毫米，1.9微米）。用10mmol/L含有流动相组分A：0.1％甲酸铵缓冲液（v