紫杉类药物在 Luminal A 型淋巴结阳性乳腺癌化疗中的作用

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1、“一臂之力”OR“画蛇添足”—从CALGB9344、NSABPB-28、GOIM9902试验分析紫杉类药物在LuminalA型淋巴结阳性乳腺癌化疗中的作用 1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111北京大学人民医院乳腺中心王南刘淼王殊LuminalA型淋巴结阳性乳腺癌辅助化疗应用的争议　　乳腺癌辅助化疗经过几十年的发展，在形式和内容上都取得

2、长足的进步。70年代CMF方案的出现标志着早期乳腺癌辅助化疗循证医学的开端；80年代，蒽环类药物将早期乳腺癌辅助化疗的治疗效果进一步提高，NSABPB-15研究结果发现乳腺癌术后行4周期AC方案辅助化疗与6周期CMF方案辅助化疗疗效相同；90年代紫杉类药物的问世是乳腺癌治疗药物的又一个里程碑，但对于可手术淋巴结阳性乳腺癌在常规含蒽环类药物的方案基础上加用紫杉类药物是否能够进一步提高化疗的疗效呢？上世纪九十年代开展的两项大型前瞻性的临床试验CALGB9344和NSABPB-28试验对这一问题给出了肯定的答案。上述两项临床试验入组人数均在3000人以上

3、，且均为淋巴结阳性患者，结果证实紫杉醇类药物的增加能够使此类患者在无病生存期（DFS）和总生存期（OS）上获益。但紧跟这两项试验之后进行的GOIM9902试验，虽然试验设计类似，但却得出了阴性结果。21世纪蛋白质组学和基因技术的发展使得人们对乳腺癌的认识达到了分子水平，乳腺癌分子分型的提出使乳腺癌的治疗更加注重个体化、精准化，以期能够在给予患者最有效治疗的同时避免过度治疗所造成的不必要的损害。大量临床研究证实在已知的乳腺癌分子亚型中，腔上皮A型（LuminalA型）乳腺癌患者人群比例最高、预后最好。2016年最新NCCN指南指出针对激素受体阳性、H

4、ER-2阴性的淋巴结阳性乳腺癌患者，全身辅助治疗需考虑辅助化疗加内分泌治疗。在化疗方案的选择上，仍是以蒽环序贯紫杉的方案最为推荐。但是针对LuminalA型淋巴结阳性乳腺癌患者的化疗在蒽环类药物的基础上加用紫杉类药物到底是助“一臂之力”，进一步降低乳腺癌的复发率和死亡率；还是反倒“画蛇添足”，给患者带来更大的经济负担和毒副反应，就目前已有的循证医学证据，还没有哪项临床试验能够给出肯定的答案，因而我们还需从已有的临床试验入手，通过更深层的解读和对比分析，来探讨紫杉类药物在LuminalA型淋巴结阳性乳腺癌患者术后化疗中的作用。CALGB9344试验C

5、ALGB9344试验采用3×2析因设计，观察乳腺癌标准辅助化疗中增加多柔比星的剂量或AC方案后序贯紫杉醇是否能延长无复发和总生存时间，从1994年至1999年，共计有3121例淋巴结阳性乳腺癌患者随机分配到不同剂量多柔比星（60mg/m2、75mg/m2、90mg/m2）+环磷酰胺（600mg/m2）的三个治疗组，4个周期后，再随机分配是继续接受175mg/m2剂量的4周期紫杉醇治疗，还是结束化疗。94%的受体阳性患者化疗结束后继续接受每天20mg的他莫昔芬治疗直至5年。入组患者中50岁以下的占60%，肿瘤直径≤2cm的占35%，淋巴结1~3个阳性

6、的占46%，≥10个阳性的占12%。主要研究终点是无病生存期（DFS），次要研究终点是总生存期（OS）和毒副反应。2003年研究者在临床肿瘤学杂志上首次发表中位随访时间69个月的结果。虽然多柔比星剂量的增加并不能显著提高患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），但是AC序贯紫杉组较单纯AC治疗组在无病生存期（DFS）（P=0.0023）和总生存期（OS）（P=0.0064）上都有显著提高。而根据激素受体状态所进行的非计划亚组复发风险分析显示，增加紫杉醇在激素受体阴性一组显示出更明显的获益，但这种差别并不具有统计学意义在之后的10年随访结果分析中

7、，该研究小组从原CALGB9344试验的3121名患者中随机挑选出1322例，进一步根据其HER2和ER受体状态进行预后分析，结果显示HER2阴性ER阳性组患者中，序贯紫杉醇组与无紫杉醇组的无病生存期（DFS）没有明显统计学差异，而对于HER2阳性的所有患者及HER2阴性ER阴性的患者加用紫杉醇后，其无病生存期（DFS）有显著性提高。NSABPB-28试验NSABPB-28试验从1995年到1998年，共入组了3060例淋巴结阳性乳腺癌患者，将其随机分为两组，分别接受多柔比星60mg/m²联合环磷酰胺600mg/m²四个周期和多柔比星联合环磷酰胺四

8、个周期序贯紫杉醇225mg/m²四个周期治疗。其中约85%的患者接受了从化疗第一天就开始的每天20mg为期5年的他莫昔芬治