组蛋白去乙酰化酶对支气管哮喘小鼠MAPK-NF-kB通路的影响

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1、分类号：R562单位代码：10159密级：公开学号：117816硕士学位论文（临床医学七年制研究生）中文题目：组蛋白去乙酰化酶对支气管哮喘小鼠MAPK/NF-kB通路的影响英文题目：EffectofHistoneDeacetylasesonMAPK/NF-kBPathwayinBronchialAsthmaticMice论文作者：赵萱指导教师：苏新明副教授学科专业：呼吸内科完成时间：2018年3月中国医科大学硕士学位论文组蛋白去乙酰化酶对支气管哮喘小鼠MAPK/NF-kB通路的影响EffectofHistoneDeacety

2、lasesonMAPK/NF-kBPathwayinBronchialAsthmaticMice论文作者赵萱指导教师苏新明副教授申请学位医学硕士培养单位中国医科大学第一临床学院一级学科内科学二级学科呼吸内科学研究方向哮喘论文起止时间2017年12月—2018年3月论文完成时间2018年3月中国医科大学（辽宁）2018年3月中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而

3、使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：2018年5月28日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括

4、号内划“√”）论文作者签名：指导教师签名：日期：2018年5月28日日期：2018年5月28日中国医科大学硕士学位论文摘要前言：通过OVA诱导建立支气管哮喘小鼠模型,并给予组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）Givinostat、组蛋白去乙酰化酶6抑制剂（HDAC6I）TubastatinAHCl以及8抑制剂（HDAC8I）PCI-34051进行治疗，研究不同组蛋白去乙酰化酶对支气管哮喘小鼠MAPK通路及NF-kB通路的影响，从而为哮喘控制、治疗以及改善预后提供新思路。研究方法：取正常6-8周雌性Balb/c小鼠36只随机分

5、为正常组（NS组）、哮喘组（AS组）、地塞米松组（DEX组）、HDACI治疗组（GI组），HDAC6I治疗组（TA组）、HDAC8I治疗组（PCI组）。除正常对照组外，余5组分别于第0天、7、14天分3次腹腔注射卵蛋白OVA（20μg）以及氢氧化铝凝胶（2mg)致敏,正常对照组用等量的生理盐水进行致敏。末次致敏7天后，将小鼠放入封闭箱内,应用超声雾化器（3ml/min）进行OVA（20mg/ml）雾化激发试验。NS组用等量的生理盐水代替OVA行激发处理。每次激发试验前30minGI组予灌胃口服药物，DEX、TA、PCI三组予

6、腹腔注射给药。末次激发试验24h测定各组小鼠的气道反应性。处死小鼠，取肺组织石蜡切片，行苏木素-伊红（HE）染色，光学显微镜下观察肺组织形态结构、炎性细胞浸润等改变；采用免疫印迹法检测各组小鼠肺组织内ERK、JNK、p38、p65以及p-ERK、p-JNK、p-p38、p-p65蛋白表达情况。结果：相比哮喘组，三种组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制了支气管哮喘小鼠气道反应性及炎性细胞浸润；与正常组相比，p-ERK、p-JNK、p-p38以及p-p65的表达在哮喘模型组明显高于对照组(p＜0.05);这些磷酸化蛋白表达在GI组、TA组

7、及PCI组中明显低于哮喘组（p＜0.05）；其中GI组及TA组间蛋白表达差异无明显统计学意义（p＞0.05）；而PCI组磷酸化蛋白的表达明显低于GI、TA两组（p＜0.05）；地塞米松处理组明显能够抑制OVA引起的p38、ERK及JNK蛋白磷酸化水平上调（p＜0.05）；与正常组相比，哮喘组p-p65含量明显增高（p＜0.05）。与哮喘组相比，HDAC8I组p65的磷酸化明显受抑制（p＜0.05），但GI组及TA组蛋白表达受抑制趋势没有HDAC8I明显。结论：组蛋白去乙酰化酶可能通过影响MAPK/NF-kB通路，从而控制炎症

8、细胞因子水平,最终引起哮喘小鼠气道炎症细胞浸润,增加气道炎症反应。I中国医科大学硕士学位论文关键词：支气管哮喘组蛋白去乙酰化酶MAPK通路NF-kB通路炎症课题资助：国家自然基金（No：81370149）II中国医科大学硕士学位论文AbstractNTRODUCTION:Amousemod