STAT3-mTOR调控的自噬在血管紧张素Ⅱ诱导人肾小球系膜细胞衰老中的作用及机制

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1、分类号：Ｒ６９２．６单位代码：１０１５９密级：公开学号：２０１１１００８１＊癰４？髮种夫擊博士学位论文中文题目：ＳＴＡＴ３／ｍＴ０Ｒ调控的自嗤在血管紧张素ＩＩ诱导人腎小球系膜细胞衰老中的作用及机制英文题目：ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＳＴＡＴ３／ｍＴＯＲｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｎｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩｉｎｄｕｃｅｄｈｕｍａｎｌｏｍｅｍｌａｒｍｅｓａｎｉａｌｃｅｌｌｇｇｇｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ论文作者：杨爽：王力宁教授指导教师：内科学学科专业２０１８０

2、完成时间：年１月中国医科大学博士学位论文ＳＴＡＴ３／ｍＴ０Ｒ调控的自噬在血管紧张素ＩＩ诱导人肾小球系膜细胞衰老中的作用及机制ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＳＴＡＴ３／ｍＴＯＲｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩｉｎｄｕｃｅｄｈｕｍａｎｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ论文作者杨爽指导教师王力宁教授申请学位医学博士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科内科学研究方向］Ｅｊｈ２０１３６一论文起止时间

3、年月２０１８年１０月论文完成时间２０１８年１０月中国医科大学（辽宁）２０１８年１０月Ｉ中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构己经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均己在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：勒處０日期：２／？年Ｉ乙月日）中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论

4、文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内‘，，戈丨ＷＪ）论文作者签名：指导教师签名：ｆ曰期：年ａ月曰曰期：１ＩＩ中国医科大学博士学位论文摘要一（目的：肾脏是衰老最快的器官之，老龄社会里老年人群慢性肾脏疾病ＣＫＤ）发病率逐

5、年增加，肾脏衰老已成为影响国民健康的主要疾病。因此探讨肾脏衰老的机制，延缓肾脏衰老进程，引起国内外学者的关注。细胞衰老是导致年龄相关性疾病的关键环节，是研究器官衰老的重要切入点。多条信号转导通路共同作用调控肾脏的衰老。课题组前期研究表明ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３通路参与了高糖及血管紧张素ＩＩ诱导的人肾小球系膜细胞的衰老。但对于ＳＴＡＴ３激活在血管紧张素ＩＩ诱导人肾小球系膜细胞衰老中的独特作用及机制尚不清楚。本文拟在前期课题研究基础上对ＳＴＡＴ３在血管紧张素ＩＩ诱导人肾小球系膜细胞衰老中的作用进行深入探讨。由于自噬作为一ＴＡＴ３通调控衰老的种重

6、要机制，不同细胞类型不同环境下不同定位的Ｓ过转录或非转录方式激活或抑制细胞自噬。本文着重于自噬调控衰老的机制研究。同时使用血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂剂氯沙坦及抗氧化剂普罗布考探讨它们在延缓肾小球系膜细胞衰老过程中的作用及机制，为肾脏病防治，延缓衰老提供依据。材料与方法：１．自噬对血管紧张素ＩＩ诱导人肾小球系膜细胞衰老的调节作用使用血管紧张素ＩＩ作用人肾小球系膜细胞建立衰老模型，通过形态学检测、Ｗｅｓｔｅｍｂ２１－ｌｏｔ检测衰老相关蛋白ｐ５３、ｐ蛋白表达，Ｐ半乳糖苷酶染色阳性率测定进行细胞衰老鉴定。同时通过电镜检测细胞内自噬体数量及Ｗｅ

7、ｓｔｅｍｂｌｏｔ检测自噬相关蛋白ＬＣ３ＩＩ、自噬降解底物ｐ６２蛋白表达检测自噬活性。对于衰老细胞与自噬抑制剂３ＭＡ及自噬诱导剂雷帕霉素，观察对细胞自噬及衰老的影响。２．ＳＴＡＴ３／ｍＴＯＲ调控的自樓在血管紧张素ＩＩ诱导人肾小球系膜细胞衰老中的作用检测衰老细胞ＳＴＡＴ３／ｍＴ０Ｒ通路的表达，对于衰老细胞分别给予ＳＴＡＴ３特异Ｓ３Ｉ－２０－ＲＮＡＴＡＴ３性抑制剂１及转染ＳＴＡＴ３ｓｉ阻断Ｓ表达，观察人肾小球系膜细胞－Ｗｅｓｔｅｒｎｔ电镜下细胞内自噬体数量、Ｐ半乳糖苷酶染色阳性率变化及ｂｌｏ法检测各组ＡＴ－ＡＴ５３２１ＴＯＲ、－细胞

8、ＳＴ３、