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1、冠心病药物治疗进展——肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠、比伐卢定河北医科大学第二医院李拥军抗凝药与心血管疾病多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了ACS患者血栓事件的发生率。但临床中各种出血并发症的发生率明显增加，严重出血同样威胁生命。临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物，针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝药物不断涌现FibrinPlateletsRBCs血栓包含红细胞、血小板、纤维蛋白原凝血因子一组参与凝血过程的血浆因子，多为蛋白质。人有13种，用罗马数字Ⅰ～ⅩⅢ编号。这些因子形成酶促级联反应，即前一个因子激活下一个因子，以此类推，最终导致凝血。因子I，纤维蛋白原因子II,凝
2、血酶原因子III,组织因子因子IV,钙因子(Ca2+)因子V,促凝血球蛋白原，易变因子因子VII,转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶因子VIII,抗血友病球蛋白A(AHGA),抗血友病因子A（AHFA),血小板辅助因子I,血友病因子VIII或A,因子IX,抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病因子IX或B因子X,STUART(-PROWER)-F,自体凝血酶原C因子XI,ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C因子XII,HAGEMAN因子，表面因子因子XIII,血纤维稳定因子凝血因子名称XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋
3、白XaVIIIaVa接触血栓途径（内源性凝血系统）自身血栓途径（外源性凝血系统）凝血酶促连锁反应XIIa血小板激活凝血酶原激活物形成（Xa等）凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白因子Xa是凝血“启动途径”和凝血“放大途径”共同通路的关键环节，使凝血酶原转换为凝血酶并最终导致血栓，也是抗凝药物的主要靶点。XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径自身血栓途径肝素通过AT发挥抗凝作用肝素只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)切碎普通肝素UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶普通肝素、低分子肝素
4、抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点六糖五糖八糖人工改建的戊糖序列--磺达肝癸钠1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年开始临床研究肝素、磺达肝癸钠抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱
5、导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理免疫球蛋白G抗体(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-7免疫复合物与血小板Fc受体结合血小板减少症血栓免疫复合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚
6、集凝血系统激活Lormeau&Herault.ThrombHaemost1995;74:1474–7在治疗剂量，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性相关；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用呈“饱和效应”，这可能和体内ATIII得到充分利用有关磺达肝癸钠浓度(µg/mL)抑制凝血酶产生率(%)10203040506070001.534.567.5治疗剂量范围磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽NSTEACS患者，胸部不适<24h至少符合下列3项中的2项：年龄>60岁，ST段Δ，心肌坏死标志物磺达肝癸钠OASIS5研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂,根据当地
7、实际情况制定导管/PCI计划随机分组依诺肝素1mg/kgsc每日2次主要终点：疗效：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI)安全性：第9天严重出血风险获益：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血次要终点：在30天和6个月分别观察上面每一组分假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性结果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同时用IIb/IIIa抑制剂65U/kg不用IIb/IIIa抑制剂100U/kgPCI<6h：IV磺达肝癸钠2.5mg不用I
