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1、从普通肝素到磺达肝癸钠——肝素类抗凝药物研发历程首都医科大学同仁医院心脏中心史旭波FibrinPlateletsRBCs血栓的构成RBCs,redbloodcells.血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应正常内皮细胞有强烈抑血作用内皮损伤诱发血栓形成示意图胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428典型血管的剪切率血管类型剪切率(s-1)静脉20-200大
2、动脉300-800小动脉500-1,600狭窄冠状动脉800-10,000动脉血栓形成高流速、高度依赖血小板动脉TMPGI2预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗静脉系统血栓形成静脉TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主低流速对血小板依赖程度很低血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主普通肝素的发现2000万人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversi
3、tyfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年WilliamHenryHowell.肝素的制备Combine5,000lbs.intestines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater
4、.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleiman肝素的首次临床应用1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebi
5、tiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright'spatientimprovedintwoweeks.1960,Dr.Wrightreceived素有“美国诺贝尔奖”之称的美国亚伯雷斯克奖fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用（肝素纯化
6、凝血瀑布）1976只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径自身血栓途径肝素通过AT发挥抗凝作用肝素只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)切碎普通肝素UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶不同长度肝素分子的抗Xa与抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着
7、分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用1976只有部分肝素与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明（85年、95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点低分子肝素的制备方法低分子肝素制备方法速避凝亚硝酸解聚法达特肝素亚硝酸解聚法依诺肝素苄基化后进行碱解聚Arde
8、parin(Normiflo)过氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚普通肝素、低分子肝素抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的
