第四章 肿瘤相关基因

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1、第四章肿瘤相关基因江苏大学钱晖肿瘤的发生是细胞生长和细胞分化紊乱所致的细胞无节制增殖的结果。原癌基因—细胞正增殖信号抑癌基因—细胞负增殖信号转移相关基因—肿瘤的侵袭和转移第四章肿瘤相关基因一类能使敏感宿主产生肿瘤或使体外培养细胞转化成癌细胞的动物病毒，分为DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒（逆转录病毒）。1966年获诺贝尔生理学或医学奖发现了劳斯肉瘤病毒（RSV）PeytonRousHowardMartinTemin从劳斯肉瘤病毒（RSV）中发现逆转录酶1975年获诺贝尔生理学或医学奖发现细胞癌基因创立肿瘤发生的癌基因理论1989年获诺贝尔生理学或医学

2、奖J.MichaelBishop第四章肿瘤相关基因第一节癌基因第二节抑癌基因第三节肿瘤转移相关基因第四节肿瘤发生中的基因变化第五节肿瘤相关基因的检测及评价第一节癌基因癌基因（oncogene,onc）病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）第一节癌基因病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）病毒基因组中特殊的核苷酸序列，是一类存在于病毒中，能使敏感宿主产生肿瘤或使体外培养细胞转化的基因。第一节癌基因细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）存在于正常细

3、胞基因组中的癌基因，在正常情况下处于静止或低表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用；但在异常表达时，其产物可使细胞无限分裂。第一节癌基因第一节癌基因二、细胞癌基因三、原癌基因的激活机制一、病毒癌基因一、病毒癌基因RNA病毒的癌基因绝大多数能使分裂信号旁路发生改变，通过破坏正生长调节而起作用。DNA病毒的癌基因主要通过与抑癌基因相互作用而破坏细胞的负生长调节。一、病毒癌基因二、细胞癌基因正常细胞中一类编码关键性调控蛋白的基因，在细胞正常的生长、发育、分化过程中具重要生理功能以非激活形式存在，不会自发诱导肿瘤当其被异常激活时，可使正常细胞发生转化而导

4、致肿瘤的发生二、细胞癌基因细胞癌基因又称原癌基因正常情况下细胞癌基因并不致瘤病毒癌基因来源于细胞癌基因二、细胞癌基因细胞癌基因的特点：生物界普遍存在进化上高度保守单拷贝基因，均为结构基因异常时可导致细胞恶性增生二、细胞癌基因细胞癌基因的分类及表达产物二、细胞癌基因二、细胞癌基因癌基因产物的细胞定位二、细胞癌基因1.sis家族2.erb家族3.src家族4.ras家族5.myc家族二、细胞癌基因1.sis家族人的c-sis定位于第22号染色体，与血小板衍生生长因子(PDGF)基因有很高的同源性（达87%）编码产物P28是含241个氨基酸残基的PDGF

5、-β链，能与PDGF受体结合二、细胞癌基因2.erb家族c-erb-B编码表皮生长因子(EGF)受体c-fms编码集落刺激因子受体c-bit编码PDGF受体二、细胞癌基因3.src家族编码蛋白激酶类产物c-src是第一个被发现的细胞癌基因人的c-src定位于第20号染色体具酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性mos、raf等基因编码产物为胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶二、细胞癌基因4.ras家族主要包括H-ras、K-ras和N-ras，编码的氨基酸顺序之间有85%的同源性。编码产物为P21的Ras蛋白，大多位于细胞膜的内侧面，属低分子量G蛋白，是MAPK途径

6、中的重要成员细胞外信号通过受体结合G蛋白，作用于不同的靶蛋白，参与细胞增殖信号的细胞内转导过程二、细胞癌基因二、细胞癌基因5.myc家族(人c-myc基因)定位于8q24，由3个外显子组成，第一外显子不编码产物位于核内的Myc蛋白，属DNA结合蛋白类编码核内转录因子，通过与某些特定DNA相结合，影响DNA复制的启动过程或对转录进行调控，调节细胞生长、增殖和分化三、原癌基因的激活机制激活的机制：病毒诱导的活化，如病毒基因组内一个强大启动子插入到细胞癌基因的附近或内部，使原癌基因激活非病毒诱导的活化，如原癌基因突变、扩增和染色体重排等三、原癌基因的激活

7、机制（二）原癌基因获得外源启动子而激活（三）原癌基因甲基化程度降低（四）原癌基因的扩增（五）染色体易位或基因重排（一）原癌基因点突变（六）基因偶联三、原癌基因的激活机制核苷酸突变导致编码产物P21蛋白中氨基酸被置换，表达异常产物。P21蛋白自身的GTPase活性明显下降，在传递生长信号时，难以催化GTP快速水解，从而不能适时从活化状态改变为非活化状态，导致与GTP持续结合，促进细胞增殖。（一）原癌基因点突变三、原癌基因的激活机制三、原癌基因的激活机制（二）原癌基因获得外源启动子而激活原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子，可激活原癌基因，使其表达产

8、物增多。例：ALV感染细胞后诱发鸡B细胞淋巴瘤ALV本身不含病毒癌基因，其病毒两端的长末端重复序列可作为启动子启动c-my