【人卫版医学遗传学】遗传疾病的诊断

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1、第十八章遗传疾病的诊断在当前绝人多数遗传疾病和遗传相关性疾病还没有理想的治疗方法状况下，其诊断(特别是产前诊断和杂合体检出)就显得特别重要。遗传疾病的诊断是进行遗传疾病预防和治疗的前提，它既有与其他疾病相同的诊断方法，也有其特殊的诊断方法。在分子水平上，遗传疾病是与基因相关的疾病，在人类基因组计划全部完成的今天，确定致病基因及其致病机制成为今后基因学研究的重要内容。越来越多致病基因的确认，丰富了人类对自身基因的认识，也为遗传病的诊断特别是分子诊断奠定了坚实的基础。遗传疾病的诊断是一项复杂的工作，几乎涉及到各个

2、临床学科。所以要求一个医师精通所有这些学科是不可能的。因此遗传疾病的诊断需要各个学科的配合，需要高水平的综合性医院和专业人员与实验室。由于目前在许多疾病发生过程中，对遗传因素作用的机制了解甚少，使得对临床症状上已确诊的患者仍不能进行满意的遗传分析，该领域仍I口存在相当多的空白。第一节遗传病的常规诊断这里所说的常规诊断是指除分子诊断之外，所有可用于进行遗传疾病诊断的一般临床方法和遗传学特殊方法。一、遗传疾病诊断的主要内容(—)病史采集对于遗传疾病来说病史的采集比其他疾病更重要，因为遗传疾病的家族聚集性和其传递的

3、规律性决定了病史采集可能会获得更有用的信息，对后续的分析工作可能会有很大的帮助。病史采集的关键是材料的真实性和完整性。病史采集主耍通过采集对象的描述和有关个体的病案查询。实践屮还应注意不同个体描述是否可以相互映证，以确定资料的可信度。对于发病原因、过程、时间、地点、治疗情况等也应详细记录。（―）症状与体症症状和体症是患者就诊的主要原因，也是遗传疾病诊断的重要线索。通过症状和体症的了解，有助于提示患者可能的疾病类型，甚至基本判断所罹患的疾病，如白化病。但是绝大多数遗传疾病必须通过进一步检查才能确定。例如痴呆面容

4、提示可能为Down综合征，但必须通过染色体检查才能确定，以防可能为22三体或18三体。临床上也经常遇到看似21三体而染色体检查并非21三体的病例。（三）家系分析家系分析是诊断遗传疾病的重要步骤，从先证者入手，尽可能多的调查其亲属的患病情况，这有助于判断是单基因还是多基因遗传、是显性还是隐性遗传、是常染色体还是性染色体遗传。在采集中，应重点记录家族史、婚姻史和生育史，另外对于收养、过继、近亲婚配和非婚生育等情况予以特别注意。进行家系分析时必须注意以下几个问题：①资料必须可靠，个体的文化程度、家系成员的分散程度、

5、被调查者的年龄、记忆和判断能力等，都是影响资料准确度的因素；②涉及家庭成员的隐私问题，应说服被调查者积极配合；③对不同患者患病程度的度量应尽量准确一致，最好能提供医院的诊断资料，仅依某一个人的描述往往产生较大的偏差；④应尽可能地扩大家系范围，以便更准确地判断；⑤注意外显不全、延迟显性、新突变基因、动态突变、易位基因、基因组印迹等问题，还要充分考虑主基因和遗传背景、基因和环境综合作用等问题；⑥观察指标的不同，可能遗传方式也不同。家系分析的结果对于发病风险率的计算将产生重要影响。（四）染色体检查染色体病是遗传病中

6、的一大类疾病，而染色体检查（或称核型分析）是针对该类疾病诊断的有效手段，是确诊染色体病的主耍依据。但是在临床应用上，由于染色体检查的指征很难掌握，因此异常核型的检出率常常比较低。1.染色体检查的指征一般情况下，染色体检查的指征包括：①明显生长发育异常、多发畸形、智力低下者；②多发性流产和不育的夫妇；③性腺以及外生殖器发育异常者；④原发性闭经；⑤35岁以上的高龄孕妇；⑥已经生有染色体异常患儿的夫妇；⑦身材高大，性情粗暴的男性；⑧恶性血液病患者；⑨长期接受X线、电离辐射的人员。2.染色体检查技术染色体检查技术经历

7、了几十年的发展，技术上相对成熟，方法相对固定。理论上讲，只要有分裂细胞，就能够制备染色体；但实践中使用最多的是材料是外周血。人外周血小淋巴细胞，通常都处在G］期（或Go期），一般情况下不进行分裂。如果在体外培养时，在培养液中加入植物血凝素（PHA）,则可刺激小淋巴细胞转化为淋巴母细胞，进入有丝分裂。经一段时间的培养后，加入秋水仙素处理，即可得到大量处于分裂中期的细胞。人体的1ml外周血内一般含有约IX1（）6〜3X1（）6个小淋巴细胞，足够染色体标本制备和分析之用（详细内容见笫九章和医学遗传学实验指导）。除外

8、周血可以制备染色体外，骨髓、胸腹水、活检组织（如绒毛膜、手术取材的肿瘤等）、组织培养物（如原代培养的细胞、建系的细胞等）、羊水等都可以作为检查材料。虽然组织细胞的处理各有所不同，但制备染色休的过程基本相似。生化检查主要是对蛋白质和酶结构或功能活性的检测。该方法特别适用于分了病、先天性代谢缺陷、免疫缺陷等遗传病的检查。此外生化检查和还包括了反应底物、中间产物、终产物和受体与配体的检查。生化检查的材料主