司静静-表观遗传学的研究分析进展

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1、肝癌表观遗传学研究进展—作者：黄健.肝癌表观遗传学研究进展.《中国科学》杂志.2008，38（10）：913~9228/6/20211摘要：肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，也是恶性程度最高的肿瘤之一。肝癌最主要病因是慢性肝炎病毒感染，食物中黄曲霉毒素B1摄入，长期过量饮酒和遗传性肝病肝硬化等。目前，人们对肝癌的发病机制并不十分清楚，研究表明，由遗传学和表观遗传学改变引起的原癌基因的活化和抑癌基因的灭活而引起细胞恶性改变是肿瘤发生时核心生物学进程。8/6/20212过去，人们普遍认为遗传学上的基因突变是肿瘤发病机制的关键事件，尤其是抑癌基因的体细胞突变与肿瘤的发生有着密切的联系。但是，近年

2、来随着对肿瘤认识的深入，人们发现DNA序列以外的调控机制（即表观遗传学）异常在肿瘤的发生发展过程中也起到非常重要的作用。因此随着对肝癌的抑癌基因及其影响因素等研究的深入，表观遗传学(Epigenetics)在肝癌的发病机制上越来越受到人们的重视。8/6/20213表观遗传学主要包括：DNA甲基化修饰组蛋白修饰非编码RNA(microRNA)染色体重塑等（其中DNA甲基化和microRNA与肝癌发生的关系是得到最为深入研究的表观遗传学机制）8/6/202141DNA甲基化与肝癌随着表观遗传学的发展，人们认识到肿瘤不仅仅是遗传性疾病，同时也是由DNA甲基化异常引起的基因调控失常的表观遗传性疾

3、病。肿瘤中的甲基化异常主要表现为：普遍性低甲基化，个别基因的低甲基化，区域性cpG岛的高甲基化以及印记丢失（lossofimprinting）等8/6/202151.1肝癌基因组广泛性低甲基化基因组低甲基化状态在恶性肿瘤中广泛存在，可能是肿瘤特征之一。研究发现：头颈部癌，前列腺癌以及恶性血液病（如B-细胞慢性淋巴细胞性白血病）中的基因低甲基化很普遍。当然，肝癌也不例外。8/6/202161997年，日本国家肿瘤研究所Ushijima等人利用MS-RDA技术分析致癌剂诱导小鼠肝癌的研究中发现，肝癌的基因组甲基化水平与正常小鼠肝组织比较明显低。2007年美国Thorgeirsson利用[3H

4、]dcTP掺入技术检测6例正常肝组织和30对肝癌和癌旁组织基因，甲基化水平后发现，肝癌组织DNA甲基化水平明显低于癌旁和正常肝组织。8/6/20217目前，全基因组低甲基化在人类肝癌中的作用尚不清楚，可能与以下几方面有关：（1）DNA低甲基化可导致染色体不稳定1998年，chen在利用DNA甲基化转移酶突变技术制备的小鼠模型中发现，该基因可导致染色体去甲基化而影响胚胎到成体发育过程，促进了小鼠胚胎干细胞染色体的不稳定性。8/6/20218（3）DNA低甲基化激活了惰性基因的表达，尤其是原癌基因ras,myc及其他的肿瘤促进基因等的表达，诱发肿瘤的发生。8/6/2021101.2cpG岛的

5、高甲基化与肝癌现已确认这种cpG岛高甲基化作用在肿瘤的发生发展中起重要作用，也是肿瘤发生中基因表达沉默的主要机制，尤其影响肿瘤抑制基因跟错配修复基因转录表达，对肿瘤发生和发展有重要意义。1.3DNA甲基转移酶与肝癌DNA甲基转化由DNAC5胞嘧啶甲基转移酶(DNMTs)催化而成，DNMTs在调节DNA甲基化中起重要作用。8/6/2021111.4DNA甲基化分析在肝癌研究中的作用（一）DNA甲基化与肝细胞癌的诊断，疗效观察及预后判断（二）DNA甲基化与肝细胞癌的防治8/6/202112（一）DNA甲基化与肝细胞癌的诊断，疗效观察及预后判断研究显示异常DNA甲基化是肿瘤形成过程中一个早期频

6、发事件，而外周血（血浆，血清），肿瘤累及器官相关的体液（如唾液，痰等）中同样可以检测到肿瘤组织中已经存在的肿瘤相关基因DNA异常甲基化。因此，检测体液和组织中某些肿瘤相关基因的甲基化状态，可以为肿瘤的诊断，疗效观察及预后诊断提供有价值的信息。8/6/202113（二）DNA甲基化与肝细胞癌的防治通过研究DNA甲基转移酶抑制剂来抑制酶活性，并可通过恢复甲基化沉默的肿瘤相关基因的表达，还可抑制肿瘤细胞的生长。8/6/2021142microRNA与肝癌的关系研究1993年Lee等人在秀丽新小杆线虫中发现了一种发育时序性基因Lin4，Lin4不编码任何蛋白，而是形成小分子RNA，该小分子RNA

7、可抑制Lin4蛋白合成，而Lin4RNA的水平却无明显变化。随后，在人和果蝇及其他生物中也检出类似基因let-7及其同源物，此后又相继发现数百种类似小分子RNA，这类具有调控基因表达功能的小分子非编码RNA被称为microRNAs8/6/202115microRNA是一类长约19~25个核苷酸的单链非编码小RNA分子。microRNA在各类生物中广泛存在，具有一定的保守性，与机体生长，发育，分化等重要功能密切联系。近年来，随着生物信