第七章 抗肿瘤药

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1、第七章抗肿瘤药antineoplasticagents概述恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。手术治疗目前治疗方法放射治疗单一化疗药物治疗（主要）联合化疗综合化疗化疗药物分类按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等直接作用于DNA干扰DNA和核酸合成以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和来源分（本书大纲）生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药来源抗肿瘤金属化合物机制第一节生物烷化剂（bioalkylatingagents）也称烷化剂，抗肿

2、瘤药中使用最早的一类。作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点：烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。易产生耐药性烷化剂的分类目前该类药物，按化学结构分氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元醇类金属铂类配合物一、氮芥类1.盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）pH>7发生水解，失活，故制成盐酸

3、盐，使pH在3.0~5.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成烷基化部分是抗肿瘤的功能基载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥一、氮芥类一、氮芥类脂肪氮芥作用机制氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应一、氮芥类对其进行结构改造：通过减少

4、氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。一、氮芥类2.氧氮芥氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性一、氮芥类芳香氮芥引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应一、氮芥类4.苯丁酸氮芥美法仑氮甲*瘤可宁溶肉瘤素用其钠盐，水溶引入氨基酸，以降低毒性性好，易吸收期达到靶向作用提高作用选择性一、氮芥类5.环磷酰胺（癌得星）*命名：P-[N，N-

5、双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解12·H2O一、氮芥类设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。一、氮芥类合成方法一、氮芥类异环磷酰胺将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子

6、上，结构改造得到。作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。二、乙撑亚胺类合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用二、乙撑亚胺类1.塞替派硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被P450酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤

7、、鸟嘌呤的N进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。三、亚硝基脲类结构特征：具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等具有最广谱的抗肿瘤作用N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）三、亚硝基脲类1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚

8、乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液321三、亚硝基脲类2.洛莫司汀3.司莫司汀对何杰金病、肺癌抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效毒性低优于卡莫司汀三、亚硝基脲类4.链佐星结构