创伤后胰岛素抵抗

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1、创伤后胰岛素抵抗与血糖控制治疗概述将创伤和手术后出现高血糖视为预后不良预警指标,在危重病治疗中日益受到认同。Dunham等〔1〕回顾3611例住院超过3d的钝性创伤患者,高血糖被列为5项死亡危险因素之一。Krinsley〔2〕根据急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分将1826例重症监护室(ICU)患者分为3组(0～14分,15～24分,≥25分),发现每组中高血糖都与病死率相关。源自脑外伤和心脏术后患者的几项大样本临床研究为证明外科高血糖对预后的不良影响提供了更多循证医学支持,并为针对创伤后的高血

2、糖实施干预提供了理论依据〔3,4〕。1　创伤后胰岛素抵抗机体遭遇创伤后,神经内分泌系统迅速激活而进入高分解代谢状态,提供底物以满足组织修复和炎症细胞代谢使用为初衷。此时,由于糖原分解和糖异生作用的加强而出现应激性高糖血症,即使是非糖尿病患者,血糖也常常超过10.0mmol/L。近年来研究发现,除葡萄糖产量增加外,胰岛素抵抗也是发生创伤后高血糖的重要原因〔5〕。1　创伤后胰岛素抵抗胰岛素抵抗发生后,组织对体内胰岛素缺乏反应或敏感度下降,而胰岛素分泌量并不减少,甚至增加。临床通过血糖胰岛素钳夹技术和检测血糖/胰岛素比值可判

3、断其存在。胰岛素抵抗状态在创伤、烧伤、手术和严重感染后均可发生,可能与应激激素和炎症介质的作用有关〔6〕,主要体现在骨骼肌细胞,称为外周胰岛素抵抗。1　创伤后胰岛素抵抗以往将胰岛素抵抗定位在胰岛素受体(IRS)水平,但一项对骨骼肌细胞表面受体和胞内转运信号通路的研究发现,创伤后IRS磷酸化水平并无下降,与IRS相结合的胞内三磷酸肌醇(IP3)活性反而增强〔7〕,认为胰岛素抵抗产生于受体后水平,与传统认识有悖。Krook等〔8〕观察到位于磷脂酰肌醇激酶(PI-3K)下游的丝氨酸/苏氨酸激酶Akt胰岛素依赖活性在创伤后下降

4、影响了肌肉组织葡萄糖转运,而高血糖能部分恢复Akt活性。作为葡萄糖细胞内转运信号通路的一部分,Akt失活可能是导致外周胰岛素抵抗的信号转导机制。1　创伤后胰岛素抵抗Rui等〔9〕就肿瘤坏死因子-α(TNF-α)对IRS的作用进行了体外试验,发现TNF-α可促使IRS-1丝氨酸位点(Ser307)磷酸化,并通过反馈拮抗该通路对胰岛素的活性依赖,但是否与体内炎症反应发生后的变化一致有待证实。骨骼肌细胞与脂肪细胞摄取葡萄糖分子通过胰岛素调节的葡萄糖转运体4(GLUT4)自细胞内膜向外膜移位来实现〔10〕。动物实验与临床研究发

5、现,创伤后GLUT4数量减少与移位障碍,并认为是产生外周胰岛素抵抗的主要原因。GLUT4亦位于PI-3K作用的下游靶位,以GLUT4失活解释外周胰岛素抵抗进一步支持抵抗是发生于受体后水平。1　创伤后胰岛素抵抗胰岛素样生长因子-1(IGF-1)与该因子结合蛋白(IGFBP-1)水平在创伤后改变被认为对胰岛素抵抗状态的呈现发挥了作用。IGFBP-1拮抗IGF-1胰岛素代谢样活性,与糖尿病患者的胰岛素抵抗发生有关。临床中观察到,在烧伤、手术后及危重病患者体内IGF-1含量显著下降和IGFBP-1水平上升〔11〕。IGF-1与

6、IRS结合形式类同于胰岛素,IGF–1/IGFBP-1失衡在IRS前发生属于受体前胰岛素抵抗。1　创伤后胰岛素抵抗IGF受生长激素-胰岛素样生长因子轴(GH-IGF-1)调控,而IGFBP-1是在肝脏内合成的,受血浆胰岛素浓度影响。创伤后体内应激激素与胰岛素含量变化是IGF-1/IGFBP-1改变的根本原因。新近发现,肝脏组织在创伤后同样存在对胰岛素低反应状态,即细胞表面IRS和胞内IP3通路活性下降〔12,13〕。1　创伤后胰岛素抵抗创伤、感染与手术后患者脂肪分解代谢增强,循环血中游离脂肪酸增多。过高游离脂肪酸可干扰

7、糖-脂循环,通过受体竞争对抗外周葡萄糖利用并增加内生糖产量,直接造成胰岛素对糖代谢失敏和血糖上升,这在禁食和能量支持不足时更为显著,也是创伤后出现胰岛素抵抗的重要原因〔14〕。1　创伤后胰岛素抵抗综上所述,虽然创伤后胰岛素抵抗已归因于机体的应激与炎症反应,但抵抗发生的具体部位、途径与分子机制并未弄清。此外,胰岛素抵抗状态在急危重症中特别是在休克和严重感染发生后广泛存在,与单纯由创伤应激诱发的胰岛素抵抗在出现时间、程度和抵抗部位与机制上有无区别亦值得进一步探讨。2　应激性高血糖的控制应激性高血糖与危重患者预后不良直接关联

8、〔1-4〕。高血糖的发生提示机体处于代谢紊乱状态,其持续存在则增加了感染的风险。实验发现,接受葡萄糖注射的大鼠肉芽组织生长不良,阻碍创伤愈合〔15〕。有人研究脑缺血后大鼠的神经系统功能,认为给予葡萄糖后中枢损伤加剧〔16〕。临床中观察到,高血糖通过增加细胞内乳酸浓度以及氢离子的直接损害等途径导致缺血后中枢内环境失衡恶化和恢复延迟〔