苯并咪唑类衍生物的合成及其对X连锁凋亡抑制蛋白抑制活性的研究

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1、苯并咪醴类衍生物的合成及其对X连锁凋亡抑制蛋白抑制活性的研究王太禹韩开林王国成天士力控股集团有限公司研究院化学药物研究所京大学生命科学学院江苏天士力帝益药业有限公司摘要：目的合成苯并咪哇类衍生物并研究其对X连锁凋亡抑制蛋白的抑制活性。方法以l-Boc-2-氨基甲酰毗咯烷为起始原料，依次通过硫代、烷基化、环合、还原、氧化、环合、脱保护、缩合、脱保护等11步反应合成苯并咪卩坐类衍生物，采用荧光偏振法对目标化合物进行了体外XIAP抑制活性测试。结果合成得到4个目标产物，其结构经lH-NMR和ESI-MS确证。活

2、性测试结果显示，所设计化合物均具有一定的XIAP抑制活性,其中，10al0c的14为1.22.7mmol/Lo结论苯并咪哇芳环上电子效应及NH基团为重要活性位点，值得进一步研究。关键词：IAP抑制剂;Sniac-拟态物;XIAP;荧光偏振法;作者简介：王太禹，工作于天士力控股集团有限公司研究院。作者简介：韩开林(1984—),男，研究方向为有机合成、药物化学和生物制药。Tel:(022)26735103E-mail:hankl201l@hotmail.com收稿日期：2017-08-04Synthesis

3、ofbenzimidazolederivativesandtheirXIAPinhibitoryactivitiesWANGTai-yuHANKai-linWANGGuo-chengChemicalMediciiie^partmentofTaslyR&DInstitute,TaslyHoldingGroupCo.、Ltd;SchoolofLifeSciences,NanjingUniversity;Abstract：ObjectiveTosynthesizebenzimidazolederivatives

4、andstudytheinhibitoryactivitiesofbenzimidazoleagainstXinhibitorofapoptosisprotoins(XIAP).Methods1-Boc-L-prolinamidewasusedasthestartingmaterialstosynthesizebenzimidazolederivativesbyaeleven-steproutereactionofsulpho-reaction,alkylation,cyclized,reduction,

5、oxidation,cyclized,de-protection,condensation,andde-protection,etc.TheXIAPinhibitoractivitiesweretestedwithfluorescencepolarizationmethodinvitro.ResultsFournovelcompoundsweresynthesizedandtheirstructureswereconfirmedby"H-NMRandES1-MS.Theactivityexperiment

6、sshowedthatthetargetcompoundsexhibitedpotentIAPinhibitoractivities.Amongthem,IC5oofcompounds10a一10cwere1.2一2.7mmol/L.ConclusionTheelectroniceffectandNHgroupofbenzimidazoleringistheimportantactivesite,whichmeritsfurtherstudy.Keyword：inhibitorofapoptosispro

7、teins;Smac-mimic;X-linkedinhibitorofapoptosisprotein;fluoresceneepolarization;Received：2017-08-04细胞程序性死亡的过程称为细胞凋亡，其在维持体内平衡和调节高等生物细胞数量方面起关键作用£11。研究发现非正常的细胞凋亡调节将会导致癌症31、神经退行性疾病的产生囲1，针对凋亡途径的调控成为药物研究的热点。凋亡的起始和执行阶段主要依赖于受IAP家族调控的Caspase激酶的活化[5-6]。IAP是机体中一类重要的细胞

8、凋亡因子，其家族成员XTAP.cTAP1和cMP2的明显特征是N端都存在一个或几个BIR结构域（杆状病毒IAP重复序列）和C末端的RING结构域，并具有E3泛素连接酶活性也。基于1AP结构和功能开发的1AP抑制剂主要应用于抗肿瘤药物的研发，已报道的IAP抑制剂，从其结构特点上来分主要为Smac拟态物和非肽类小分子两类。Smac拟态物按其结构类型又可分为单体和二聚体，具有代表性的单体抑制剂有LCL161I81.GDC0152回和