SIRT1的生理作用及调控机制的研究进展_王晓凯

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1、中华临床医师杂志(电子版)2011年12月第5卷第24期ChinJClinicians(ElectronicEdition)，December15，2011，Vol．5，No．24·7315··综述·SIRT1的生理作用及调控机制的研究进展王晓凯张志成孙天胜+沉默信息调节因子2(silentinformationregulator2，Sir2)相关酶类，是一种高度保守的NAD依赖的蛋白去乙酰化酶类。Sir2在基因沉默、基因组稳定性、细胞寿命以及代谢调节上具有必不可少的作用。Ivy等率先从酵母中分离并鉴定出Sir2基［1］［2］因。随

2、后在研究线虫和果蝇时也发现Sir2基因家族参与调节细胞寿命过程。2000年从哺乳动物方面鉴定与Sir2同源的［3］［4］一个蛋白质家族，统一称为Sirtuin(SIRT)，又称抗衰老酶。哺乳动物有7个Sir2同源基因。Sirtuin进化得比较保守，在［5］人类中有个不同的Sirtuin蛋白，分别命名为SIRT1～7。以人类为例，与Sir2同源的人cDNA序列:SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7，它们分别定位于第10、19、11、12、6、19、17号染色体上，无论在结构和功能上都与Si

3、r2保持着较高［6］的同源性，其中SIRT1与酵母菌Sir2同源性最高。SIRT1与多种信号传导通路(Wnt、Notch等)中的头蛋白盒转录因子(forkhead-boxtranscriptionfactors，FOXO)1/3/4、c-myc、NF-κB、IGFBP1、p300、p53等蛋白相互作用，参与神经保护、细胞衰老凋亡、糖脂类代谢、炎症氧化应激反应等过程，发挥其对基因的调控功能。鉴于SIRT1的上述功能，引起各学科研究人员的广泛关注。本文对SIRT1的近期研究结果作一综述。一、分布1.基因水平:SIRT1首先于1999年在

4、人体内被发现，该基因定位于人类染色体10q21.3，基因组序列长度(在69644427～69678147)约为33.72kb，无剪接变异，具有高度保守性。cDNA序列包含长约2.4kb的ORF(openreadingframe)，有9个外显［7］子，编码747个氨基酸，翻译后蛋白质相对分子量约81.7kDa。2.细胞水平:早期研究认为在哺乳动物机体内，SIRT1、SIRT6、SIRT7主要位于细胞核中，SIRT6和SIRT7位于异染色质区［4］和核仁;SIRT3、SIRT4、SIRT5主要位于线粒体;SIRT2定位于细胞质。Mich

5、ishita等在研究人类SIRT蛋白的功能和定位时发现，SIRT1除广泛存在于机体成熟组织中，在胚胎早期组织和生殖细胞中含量也比较丰富。其中在胎儿脑组织和成人脑组织、精巢、骨骼肌、肾脏、心脏表达较高。由于生物机体内细胞存在差异性，其SIRT1定位也不同，有的仅在细胞核内，有的仅在胞质中，有的两者皆有表达。此外，在成熟程度不同的组织和细胞内SIRT1定位也存在差异。在神经元亚细胞结构中SIRT1主要表达在细胞质中，但是在室管膜细胞的胞质和核中都有表达，精母细胞仅在细胞核中表达，在12.5d鼠胚胎的心血管细胞［8］的核中广泛表达，在成年

6、鼠心脏细胞的胞质和核中都表达。Tanno等发现肌原细胞核中表达SIRT1，但是在细胞分化后SIRT1又定位于细胞质中。在异核体的检测中发现SIRT1有胞核和胞质的穿梭现象，这个过程可被来普霉素B(染色体区维［9］持蛋白1介导的出核转运的抑制剂)抑制。Hisahara等通过免疫荧光染色和电穿孔观察胚胎鼠脑组织SIRT1的分布时，发现SIRT1主要定位于大鼠胚胎的脑室和侧脑室管膜下层的前体神经细胞质中，仅在小部分细胞核中发现了SIRT1。离体实验时神经元细胞受到分化刺激条件后，胞质中的SIRT1迅即转位于细胞核中，并且持续几小时后，会再

7、次返回到胞质中。在此过程中，如果通过药理学抑制剂、siRNA及负向调控来干预SIRT1的表达，神经球细胞产生Tuj1型神经元的作用明显降低，并且神经元细胞的迁移能力也随之减低。说明SIRT1在细胞核和细胞质中存在相互转移的机制，并能影响神经细胞的分化或迁移能力。二、功能Sir2在维持基因组的稳定性、修复DNA损伤、调控有丝分裂、抗氧化应激、抗炎症反应、抗凋亡等生命活动中发挥重要作用。由于人类SIRT基因与Sir2基因具有同源性，所以在生物学功能上两者存在一致性。目前关于哺乳动物7个SIRT基因中+SIRT1的研究报道最多，它属于Ⅲ类

8、组蛋白去乙酰化酶，即NAD依赖的蛋白去乙酰化酶类家族。相关作用底物有:去乙酰化作用底物主要有FOXO1/3/4、c-myc、NF-κB、SUV39H1、p300、p53、PGC-1b、H1、H3、H4、B-Catenin、CRTC2、