徐凤波有机化学课件（南开大学）dip产品的应用价值

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1、DIP产品的应用价值(+)-DIP-chloride与(-)-DIP-chloride是近年开发的有机硼手性不对称合成试剂，因其价廉、还原产物光学纯度高等优点，使其在手性仲醇类及其衍生物药物合成屮逐渐广泛应用。经国内外临床研究发现，许多手性药物的两种异构体的受体不同、活性不同，服用消旋体药物存在降低疗效，副作用较强等缺点。目前手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一，手性技术的开发有了长足的进展，手性制药工业正在迅速发展壮大。手性药物迅速增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开发。单一对映体药物世界市场每

2、年以20%以上速度增长。2000年手性药物制剂世界市场为900亿美元。世界正在开发的新药中有三分之二是手性的，其中单一异构体占51%o1994-1996年世界批准新药中有一半以上是单一对映体。预计到2010年全球上市新化学药品将有60%为单一异构体。当前许多仲醇类及其衍生物药物中以单一异构体销售的很少，绝大多数还是以消旋体形式岀售的°。例如托莫西汀、尼索西汀、度洛西汀以光学单一体药物，而托莫西汀、尼索西汀、度洛西汀、沙汀胺醇、索他洛尔、普蔡洛尔、硝苯洛尔、地诺帕明、硝酸舍他康呼等均为外消旋体。同时许多因此单一

3、对映体药物也是通过拆分法合成5,成本较高，所以(+)DIP与(-)DIP作为首选不对称合成试剂有很大的应用前景。1＞用于盐酸托莫西汀(tomoxetinehydrochIoride)生产盐酸托莫西汀（tomoxetinehydrochloride）是礼來公司开发的一个新药。用于治疗小儿多动症药物，适应病例范围宽，疗效好，不良反应发生率与安慰剂组无显著性差异。托莫西汀属选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，这使它与其它业已获准用于治疗注意力缺乏一活动过度症的药品有所不同，后者都为兴奋剂，流通和使用须受…定条件的严格管

4、制。盐酸托莫西汀是迄今全球批准的第一个非兴奋剂类多动症的治疗药品，这能显著提高医师和患者的用药便利性，且作用长效，这有助于它进行独特的市场定位。到2003年6刀在美国市场上所占份额已达13%,已创下近100万名美国患者用药纪录。估计当年销售额超过2.5亿美元。市场认为该药未來将能领先其它同类药物而缔造销售佳绩。国内市场价20000元/公斤。冃前托莫西汀以光学单一体R（―）托莫西汀生产，而且国内外主要采用拆分法得到1°,生产成本较高，根据最新国外专利，国外开始用手性硼试剂（一）DIP通过不对称合成得到R（―）托

5、莫西汀,成本较低，按专利文献每吨R托莫西汀消耗（一）约2吨（一）DIP,因此（一）DIP用量将会很大。CASN0.:82248-59-7结构式：用于度洛西汀(duloxetine)生产度洛西汀(duloxetine)是EliLilly公司开发的一个5男色胺和去甲肾上腺素平衡和强再摄取抑制剂盐酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride洗后在欧、美获准上市，用于治疗成人抑郁、妇女中至重度应激性尿失禁症或糖尿病性外周神经病性疼痛。由于在短短两个月内即获上述三大重要适应症，盐酸度洛西汀已被预测其至20

6、08年时的全球总销售额就能达到25〜30亿美元。国内市场价10000元/Kg以上。冃前度洛西汀以光学单一体R(―)度洛西汀生产，而且国内外主要采用拆分法得到3生产成本较高，根据最新国外专利，国外开始用手性硼试剂(一)DIP通过不对称合成得到R(―)度洛西汀，成本较低，按专利文献每吨R(―)度洛西汀消耗约2吨(一)DIP,也是消耗(一)DIP数量较大的手性药物。CAS号：136434-34-9结构式HCI3、用于(R)-沙丁胺醇(Salbutamol)生产沙丁胺醇(Albuterol)是一种非常有效的肾上腺素类

7、0—激动剂,广泛用于哮喘的治疗，是目前用于缓解急性哮喘发作的首选药物，1998年年销售额达12亿美元，为世界十大畅销单药15o由于左旋沙丁胺醇(S・(-)-Albuterol)的药效是右旋沙丁胺醇的80倍，左旋沙丁胺醇在体内的吸收率要比右旋沙丁胺醇高，1999年3月，美国FDA批准了Sepracor公司的新约左旋沙丁胺醇盐酸盐(Levalbuerol,Xopenex®)替代沙丁胺醇用于治疗哮喘病。与消旋沙厂胺醇相比，左旋沙丁胶醇具有疗效更好、副作用更小、服用量更少等优点160)DIP量比较人的药物。目前沙丁胺

8、醇以光学单一体R(―)沙丁胺醇生产，而且国内外主要采用拆分法得到门，生产成本较高，根据最新国外专利，国外开始用手性硼试剂(一)DIP通过不对称合成得到R(-)沙丁胺醇，成本较低，因此它也消耗(CAS号：18559-94-9产品结构式4、用于依替米贝Ezetimibe生产依泽替米贝是先灵■普劳公司与默克公司共同研制开发的一种新型的降脂药美国FDA于2002年批准上市•它起着抑制胆固醇吸收的作用•它的作