抗菌药物细菌耐药机理

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1、抗生素研究抗菌药物作用机制和细菌耐药性的目的指导临床和非临床的合理用药开发新的更为有效的药物抗感染药物一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/寄生虫等）引起的感染疾病的药物。二、分类：细菌：β-内酰胺类、大环内酯类真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韦寄生虫：青蒿素、阿苯达唑1、按病原性微生物2、根据来源天然：大蒜中大蒜素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素人工合成：微生物发酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹诺酮类动植物提取三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是影响人类健康的三大疾病★城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、

2、糖尿病★农村情况：消化、呼吸、传染病2、感染疾病传播途径：呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、SARS）消化道（污染食物经口）皮肤传播（皮肤损伤）性传播（淋病奈瑟菌感染）血液传播（乙肝、爱滋病）接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）3、感染药物临床应用术后预防感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染4、药物研发及市场份额91—00年全球上市新药441个其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。我国化学药物制剂销售前10位的产品中，有6位是抗感染药物

3、青霉素G、先锋5号、阿莫西林、氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄第十九章抗生素概述1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用3、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素60-70年80年后3、作用抗菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素4、来源微生物、动植物提取、人工合成5、发展40-50年代

4、：微生物发酵得到天然抗生素阶段60年代：半合成抗生素阶段70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类90年代：三代口服及四代头孢类1929年英国Fleminy发现青霉素未得到纯品1941年英国Florey提取得到青霉素纯品1945年意大利Broton撒丁岛海滩土分离出头孢菌素1955年英国Newton头孢菌素液中分离出头孢菌素C1962年半合成头孢菌素的诞生70-80年代头孢菌素的发展时期80年代后含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢6、分类按抗生素的抗菌谱----适合临床用药按抗生素的化学结构β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类7、抗生素

5、的特点：①选择性作用一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。氯霉素、四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。②选择性毒力抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为选择性毒力。通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物。选择性毒力是化学治疗的基础。③耐药性细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。8、抗生素抗菌途径1、阻碍核酸的合成这类抗生素主要是通过抑制DNA或RNA的合成而抑制微生物

6、细胞的正常生长繁殖。如丝裂霉素通过与核酸上的碱基结合，形成交叉连结的复合体以阻碍双链DNA的解链，影响DNA的复制。博莱霉素可切断DNA的核苷酸链，降低DNA分子量，干扰DNA的复制。利福霉素能与RNA合成酶结合，抑制RNA合成酶反应的起始过程。放线菌素D能阻止依赖于DNA的RNA合成。2、干扰蛋白质合成能干扰蛋白质合成的抗生素种类较多，它们都能通过抑制蛋白质生物合成来抑制微生物的生长，而并非杀死微生物。不同的抗生素抑制蛋白质合成的机制不同，有的作用于核糖体30S亚基，有的则作用于50S亚基，以抑制其活性。吲哚霉素是色氨酸的类似物抑制氨基酸的活化；氨基环醇类抗生素抑制

7、蛋白质合成的起始；四环素，封闭小亚基的氨酰位点抑制肽链的延伸；嘌呤霉素使翻译提前终止。3、影响细胞膜的功能某些抗生素，主要引起细胞膜损伤，导致细胞物质泄漏。多粘菌素分子内含有极性基团和非极性部分，极性基团与膜中磷脂起作用，而非极性部分则插入膜的疏水区，在静电引力作用下，膜结构解体，菌体内的重要成分如氨基酸、核苷酸和钾离子等漏出，造成细菌细胞死亡。作用于真菌细胞膜的大部分是多烯类抗生素，如制霉菌素、两性霉素等。它们主要与膜中的固醇类结合，从而破坏膜的结构引起细胞内物质泄漏，表现出抗真菌作用。4、抑制细胞壁的合成有些抗生素如青霉素、杆菌肽、环丝氨酸等能抑