抗菌药物抗菌机制与细菌耐药性(幻灯)

《抗菌药物抗菌机制与细菌耐药性(幻灯)》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、抗菌药物的抗菌机制与细菌耐药性AlexanderFlemming(1881～1955)1928.Flemming发现青霉素1941.青霉素应用于临床1944.出现能分解青霉素的金黄色葡萄球菌1946.耐药金葡菌14%1947.38%1966.90%1959.人工半合成的甲氧西林问世1961.出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）开发更新的药，相应的抗药菌株又随之出现1987.耐万古霉素肠球菌（VRE）1997.依赖万古霉素肠球菌（VDE）1997.出现万古霉素中度耐药金葡菌（VISA）¢耐药性（drugresistance）细菌对药物所具有的相对抵抗性细菌能抵抗药物作用，使该药

2、物不能达到预期的临床杀菌或抑菌效果敏感菌株耐药菌株¢分类天然（固有）耐药¢根据遗传学获得性耐药多重耐药¢根据临床意义交叉耐药¢危害性¢住院时间延长，费用上升¢医院感染增加¢传染病加剧抗菌药物的杀菌机制¢抗菌药物（antibacterialagents）具有杀菌、抑菌活性，供全身应用的各种抗生素和化学合成药物¢抗生素（antibiotics）对特异微生物有杀菌、抑菌作用的微生物产物¢抗菌药物的种类β-内酰胺类青霉素类，头孢菌素类大环内酯类红霉素，螺旋霉素，交沙霉素氨基糖苷类链霉素，庆大霉素，卡那霉素四环素类四环素，强力霉素，二甲胺四环素氯霉素类氯霉素，甲砜霉素化学合成磺胺类

3、，喹诺酮其它抗结核药，多肽类抗生素，林可霉素，克林霉素抗菌药物的作用机制¢阻碍细菌细胞壁的合成细胞质单体的形成环丝氨酸磷霉素NAG-NAM-五肽细胞膜跨膜转运杆菌肽、万古霉素连接五个甘氨酸细胞壁转肽反应β-内酰胺类粘肽交叉连接抗生素阻碍细菌细胞壁的合成青霉素的作用¢影响细胞膜的功能多粘菌素作用于革兰阴性菌亲水端蛋白质细胞膜裂开亲脂端磷脂两性霉素B与真菌的固醇类结合多粘菌素二性霉素B¢抑制蛋白质的合成氨基糖苷类不可逆结合30S亚基四环素类结合30S亚基A位氯霉素结合50S亚基，阻止肽链延伸林可霉素结合50S亚基¢影响核酸代谢喹诺酮类干扰DNA双螺旋形成新生霉素抑制DNA多聚

4、酶利福平抑制mRNA合成呋喃类使DNA链断裂甲硝唑使DNA链断裂¢其它¢抑制细菌叶酸代谢磺胺类药物甲氧苄胺嘧啶（TMP）PABA二氢蝶酸FAH2FAH4二氢蝶啶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶C1嘧啶嘌呤TMP磺胺¢抑制结核分枝菌酸合成异烟肼细菌的耐药性临床常见耐药菌的变迁20世纪50-70年代青霉素耐药金葡菌60-70年代耐甲氧西林金葡菌（MRSA）氨基糖苷类耐药G-杆菌80-90年代耐万古霉素肠球菌青霉素耐药肺炎链球菌多重耐药淋球菌多重耐药G-杆菌产超广谱β-内酰胺酶G-杆菌多重耐药结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌大环内酯类耐药链球菌21世纪万古霉素耐药金葡菌多重耐药肠球菌对所有

5、抗生素耐药G-杆菌耐药性问题严重的细菌金黄色葡萄球菌结核杆菌流感嗜血杆菌肠球菌绿脓杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌细菌的耐药机制¢生化机制1、灭活或修饰药物的化学结构，使之失去抗菌活性灭活（或钝化）作用2、改变菌体内药物作用的靶位靶位改变3、阻止抗菌药物到达菌体内渗透障碍1、灭活作用最重要方式钝化酶（modifiedenzyme)或灭活酶óββ--内酰胺酶内酰胺酶（（ββ--lactamaselactamase））¢包括青霉素酶，头孢菌素酶¢破坏β-内酰胺环¢种类多，染色体或质粒编码ó氨基糖苷类钝化酶乙酰转移酶氨基乙酰化磷酸转移酶羧基磷酸化腺苷转移酶羧基腺苷酰化ó甲基化酶50S亚

6、基嘌呤甲基化耐红霉素ó氯霉素乙酰转移酶乙酰化后氯霉素不易与50S核糖体结合2、靶位改变抗生素靶位青霉素PBPsPBP2’或PBP2a喹诺酮类DNA旋转酶利福平RNA聚合酶β亚基大环内脂类核糖体50S亚基克林霉素类链霉素核糖体30S亚基S123、药物累积不足¢细胞壁通透性下降外膜蛋白（OMP）G-菌porin孔蛋白¢主动外排系统加强铜绿假单胞菌外排系统加强¢遗传机制1、固有耐药（intrinsicresistance）天然耐药，种属特异性决定如：天然无靶位，外膜通透性屏障2、获得性耐药（acquiredresistance）¢染色体介导¢质粒介导¢转座子介导染色体介导的耐药

7、性靶位改变基因突变外膜蛋白通透性改变β-内酰胺酶活性改变特点¢与抗菌药物的使用无关，自发突变，频率低¢突变型生长缓慢，难与众多野生型竞争，临床重要性较小¢可回复突变，相对稳定性质粒介导的耐药性耐药基因供体菌受体菌特点¢可检出R质粒¢不稳定¢常介导多重耐药，临床意义较大¢多见于肠道杆菌¢耐药质粒R质粒耐药传递因子（RTF）组成耐药决定因子（耐药基因或非接合性质粒）耐药质粒在细菌间的传播方式转化转导接合细菌种属G+菌葡萄球菌G-菌转移片段小小大转移条件受体菌呈噬菌体与宿主性菌毛感受态有种属特异性临床重要性小小大转座子介导的耐药性¢