可溶性细胞外ages可以与多种不同的细胞表面受体结合（精）

《可溶性细胞外ages可以与多种不同的细胞表面受体结合（精）》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、可溶性细胞外AGEs可以与多种不同的细胞表面受体结合，其中对糖尿病并发症最重要的受体是高级唐基因化终产物受体（receptorforadvancedglycationendproducts,RAGE）。这种受体可与包括AGEs在内的很多配体结合，RAGE的激活可刺激NADPH氧化酶和其他细胞内信号转导通路。活化的NADPH氧化酶产生大量的细胞质和细胞外超氧化物，超氧至少表明3-NT是糖尿病心肌细胞损伤的一个标记分子。体功能障碍与ROS的形成密切相关，并被认为在DCM的发生发展中起关键作用。此外，CA2+通道数量减少改变了心肌细胞膜CA2+-ATP酶的活性，并且

2、心肌细胞膜NA+-CA2+交换功能降低亦与ROS相关。关键词：糖尿病心肌病，金属硫蛋白，内质网应激，凋亡近来发现除循环RAS以外，在人体其他器官或组织局部还存在着独立的RAS，如心脏本身存在RAS，它并不依赖循环中的肾素、血管紧张素和血管紧张素转换酶（ACE），而是通过局部的自分泌、旁分泌和细胞内分泌系统独立发挥生物学作用。心肌组织中的ACE可使血管紧张素I（AngI）近一步转变为血管紧张素II(AngII)，而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)则可有效的抑制这种变化。心脏中多种细胞如心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞等均能合成AngII。AngII主要通过其受体

3、（AT1和AT2）发挥作用。心血管组织局部RAS在维持心血管正常结构及功能方面起重要作用，同时也参与多种心血管疾病的发病过程。研究认为糖尿病早期即存在心脏局部RAS激活，表现为心肌组织血管紧张素原、肾素、AT1、AngII含量增加，ACE及AT2活性增强，AT1数目及亲和力均增加。AngII在DCM发病中的作用机制主要包括：AngII对心肌细胞及非心肌细胞的作用：肥厚心肌中肾素、AngI、AngII、ACE和AT1表达增强，这提示心脏局部RAS的异常表达参与了心肌肥厚的发生。AngII可能在引起心肌肥厚的诸多因素中起重要作用。研究发现AT1主要分布于心肌成纤维

4、细胞上，AngII直接作用于心肌成纤维细胞，通过细胞表面的AT1刺激心肌成纤维细胞增生及胶原代谢产生AGE交联。这可能破坏胶原蛋白的降解能力，导致胶原蛋白的积累或纤维化。胶原蛋白交联和弹性蛋白交联以及由此产生的纤维化可以引起心肌僵硬和舒张功能受损。氧化型胆固醇所致的氧化损伤。氧化型胆固醇是一种具高度毒性的胆固醇氧化衍生物。在STZ诱导的糖尿病大鼠心脏中，7-β-羟基胆固醇和7-酮基胆固醇均显著增加，且同时伴随心肌氧化损伤。在维持心肌结构的完整性上，纤维状胶原蛋白起着关键作用。细胞外胶原蛋白的量是由基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,

5、MMPs）及其抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMPs）介导的合成和降解平衡决定的。MMPs在心肌重塑和心脏衰竭的病人和动物模型心脏中活性增加。胶原蛋白合成和MMPs调控紊乱被认为是糖尿病心脏功能障碍的关键因素。在糖尿病大鼠组织及体外培养暴露于高糖的内皮细胞中MMPs活性显著增加。胶原蛋白合成及MMPs活性的增强均与ROS的形成有关，证据表明如果ROS的形成被抑制，则由高糖诱导的MMPs也可能被阻止。以上数据表明，由高血糖诱导ROS和RNS引起的氧化应激涉及DCM的发病。心脏抗氧化能力下降。线粒体呼吸链是心肌细胞

6、中重要的能量释放系统，氧化还原反应在此系统中持续发生。线粒体产生的超氧自由基，如NADPH氧化酶产生的超氧自由基能产生高活性自由基，从而损害细胞的DNA、蛋白质和脂质。因此有效的抗氧化系统，如SOD、过氧化氢化物又能与NO结合，形成高活性及破坏性过氧化亚硝酸盐。由于NO是一种重要的细胞信号分子，过氧化亚硝酸盐的形成导致NO的水平降低破坏了正常细胞信号。超氧化物也能转化为另一种高活性ROS，这种羟自由基可以破坏蛋白质、脂类和核酸。通过升高胞内自由基及激活多个信号通路，活化RAGE的受体上调应激相关的转录因子NF-KB69并修正整个细胞的基因表达，在转基因高表达R

7、AGE的啮齿目DCM动物模型中，可以降低Ca2+流失及延长Ca2+储存，心脏局部肾素-心血管紧张素（RAS）系统激活。虽然CHOP在生理状态下很少被检测到，但是在ERS状态可被强烈诱导。利用过表达和CHOP基因定位突变的研究表明，在ERS中CHOP可促进细胞凋亡。辅酶Q是线粒体能量代谢的一个重要组成部分，也是一个潜在的抗氧化剂。在糖尿病大鼠心脏的线粒体中，维生素E的浓度增加，但是辅酶Q9、辅酶Q10的浓度明显下降。研究发现糖尿病时Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性异常。糖尿病可以抑制心肌肌酸激酶（CK）的火星，由于该酶含基易被氧化，因此这种变化也与

8、ROS的形成相关IRE1-XBP1和A