仿制药研发中的几个关键问题资料

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1、仿制药研发中的几个关键问题 仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。    尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于

2、企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致”，如何研究求证仿制药与原研药的“差异”，如何准确评估并有效控制这些“差异”带来的风险，正是仿制药研发中需

3、要高度关注的重点。1、仿制研发的基本思路与策略1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（CriticalQualityAttributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？但是

4、，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程。质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的。同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。1.2质量源于设计（QualitybyDesign，QbD）理念是仿制药研发的有效工具QbD是一种系统的药物研发理念，其基本逻辑路径是从预先确定的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对产品和生产工艺的理解、设计和控制策略上，明确关键物料属性

5、、关键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加以控制。将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估、控制和改进，以持续保证产品质量及其与原研药的一致性。对于仿制药研发而言，QbD的基本逻辑路径可如下所示：2、工艺设计与研究中的QbD理念2.1QbD是基于风险的全面主动的药物研发理念    通过研究评估产品的关键质量属性（CQAs），确定CQAs与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系，评估产品工艺特征并制定相应的控制策略，形成完整有效的过程控制措施和质量保障体系，建立并维持产品的受控状态，并促进产品质量的持续改进。    传统研发方法缺乏系统性和全

6、面性。因为它基本上没有系统分析可能存在的潜在风险，没有考虑到那些尚未被观察到的风险。与传统研发方法相比,QbD更强调有意识地系统地使用相关要素，而不一定是多做试验。2.2QbD在制剂工艺研究中包含的基本要素    在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，确立“设计空间”，设定“控制空间”，以保证产品的质量恒定。因此，QbD在制剂工艺研究中的基本要素一般应包含如下内容。2.2.

7、1目标产品的质量要求    首先定义目标产品的质量概况。QbD下的CQAs应基于临床效果而不仅仅是工艺情况，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ类药品溶出度方法和限度应能反映其临床效果，而不是单纯用于评估生产工艺的一致性；杂质可接受限度应根据临床用药的安全性要求或毒性阈值确定，而不仅仅是规模产品的批检验数据。2.2.2质量风险评估    根据剂型特点、风险等级、原料药性质等情况，以及同类产品研发和生产的经验等来确定研究重