仿制药研发中的几个关键问题

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1、仿制药研发中的几个关键问题化药药学二部张哲峰仿制药（又称GenericDrug）是指与原研药（或称商品名药）在剂量、安全性和效力（strength）、质量、作用（performance）以及适应症（intendeduse）上相同的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP

2、标准和被仿制产品同样严格。仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释

3、药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致”，如何研究求证仿制药与原研药的“差异”，如何准确评估并有效控制这些“差异”带来的风险，正是仿制药研发中需要

4、高度关注的重点。1、仿制研发的基本思路与策略1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（CriticalQualityAttributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品

5、关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭

6、示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得。在综合国际标准化

7、组织（ISO）质量概念的基础上，结合生产质量管理规范（GMP），在ICHQ10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。从而在药品的整个生命周期内，理解和认识药品不同阶段的差异、联系以及不同的目标，在基于科学和风险的方法之上，促进创新和持续改进，保障整个生命周期的药品质量。仿制药与原研药的“一致性”需要上述各个环节的求证和保障。1.2质量源于设计（QualitybyDesign，QbD）理念是仿制药研发的有效工具与传统的质量管理模式不同，质量源于设计（QbD）理念

8、要求在对产品质量概况（QualityTargetProductProfile,QTPP）以及关键质量属性（CQAs）充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，并建立设计空间（DesignSpace,DS），即