“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物

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1、肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物黄建瑾李军浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科212肿瘤血管靶向治疗的优势血管依赖性是实体肿瘤的共性广谱血管内皮细胞分子表型有别于正常靶向血管内皮细胞基因组稳定不易耐药213两种截然不同的血管靶向治疗模式抑制肿瘤新生血管形成阻断已形成的肿瘤血管恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.214新生血管抑制剂（Angiogenesisinhibitors,AIs）单克隆抗体：贝伐单抗小分子酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼舒尼替尼21

2、5特点适用于高度新生血管生成倾向需长期用药对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用新生血管抑制剂（AIs）216新生血管抑制剂（AIs）DC101（VEGFR-2单克隆抗体）治疗后肿瘤周边出现坏死恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.217新生血管抑制剂（AIs）恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.DC101（VEGFR-2单克隆抗体）治疗后血流灌注局限于肿瘤中心区域218血管阻断剂（Vasculardisrupt

3、ingagents,VDAs）单克隆抗体：3G4抗体Tarvacin小分子血管阻断剂微管解聚物黄酮类DMXAACA4PCA1PAVE8062ZD6126…219血管阻断剂（VDAs）特点适用于体积较大的肿瘤间断用药作用于肿瘤中心区域，周边残留环状肿瘤细胞2110血管阻断剂（VDAs）恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503（CA4P第二代衍生物）治疗后肿瘤中心出现坏死2111血管阻断剂（VDAs）恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,

4、313(5794):1785-1787.OXi-4503（CA4P第二代衍生物）治疗后血流灌注局限于肿瘤周边2112小分子VDAs---微管解聚物微管解聚物微管蛋白β亚基的秋水仙碱结合位点微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离细胞骨架破坏，形态改变基底膜暴露，微血管血栓形成、血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高2113小分子VDAs---微管解聚物肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版.2114小分子VDAs---微管解聚物CA4P破坏人脐静脉内皮细胞微管骨架并导致细胞形态发生变化。A是CA4P作用前，B是CA4P作用后。以

5、抗微管蛋白β亚基抗体进行免疫染色。Blood2002,99:2060-2069.2115小分子VDAs---微管解聚物考布他汀A4（CombretastatinA4phosphate,CA4P）CA4由南非的Combretumcaffrum的树皮中分离。Chinesechemicalletters2006,17(1):23-26.2116小分子VDAs---微管解聚物100mg/kg的CA4P对大鼠P22肉瘤和正常组织血流的影响。CancerRes1999,59:1626-1634.2117小分子VDAs---

6、微管解聚物抗瘤谱结肠癌非小细胞肺癌非霍奇金淋巴瘤卡波氏肉瘤……脉络膜新生血管疾病血管靶向性√肿瘤靶向性×2118小分子VDAs---微管解聚物Ⅰ期临床试验作者例数给药方案剂量范围疗效剂量限制毒性Rustin34d1,8,15q4w5~114mg/m2PR1放疗后肠缺血、肿瘤痛、迷走神经性晕厥、运动神经病、可逆性共济失调、心肌缺血和呼吸困难Stevenson37d1-5q3w6~75mg/m2PR1SD14Dowlati25d1q3w18~90mg/m2CR12119小分子VDAs---微管解聚物Ⅰ期临床试验20

7、07年Oxigene公司CA4P（45、54和63mg/㎡）联合贝伐单抗（10mg/kg共14天）Ib期临床试验中期报告:未发生3/4度不良事件。入组11例，SD4例，PD2例。2120小分子VDAs---微管解聚物Ⅱ期临床试验2007年Oxigene公司启动CA4P治疗转移性甲状腺未分化癌的关键注册研究：2/3CA4P+卡铂及紫杉醇拟招募180例1/3卡铂及紫杉醇研究终点：OS2121小分子VDAs---微管解聚物CA1P（OXi-4503）第二代VDAs，CA4P的衍生物，抗肿瘤血管活性更强CA4P和CA1

8、P治疗前后C3H小鼠KHT肉瘤的DCE-MRI图像ClinCancerRes2006,12(13):4090-4094.2122小分子VDAs---微管解聚物2次CA4P或CA1P治疗（0h1st，72h2nd）后C3H小鼠KHT肉瘤血流灌注变化ClinCancerRes2006,12(13):4090-4094.2123小分子VDAs---微管解聚物AVE8062(AC-7700)C