肿瘤新生血管及分子靶向治疗新策略

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1、生物物理学报2010年3月第26卷第3期:180-193主编特约·综述/InvitedReviewwww.cjb.org.cnACTABIOPHYSICASINICA2010Vol.26No.3:180-193肿瘤新生血管及分子靶向治疗新策略阎锡蕴中国科学院生物物理研究所，生物大分子国家重点实验室，北京100101收稿日期：2010-03-08；接受日期：2010-03-10通讯作者：阎锡蕴，电话：(010)64888583，E-mail：yanxy@sun5.ibp.ac.cn导读血管靶向治疗摘要：肿瘤血管

2、靶向治疗是基于肿瘤新生血管与正常血管的不同，药物专一识别并阻断肿是肿瘤治疗的策略之瘤新生血管，使肿瘤细胞“饿死”，而不影响正常细胞。从1971年Folkman提出“饿死肿瘤”的假说到2004年第一个血管靶向药物上市，记载着30多年领域发展的传奇经历。一，从1971年哈佛大当今，肿瘤血管已成为生物医学和临床研究的热点，新的发现层出不穷。该文重点介绍学医学院Folkman博士肿瘤血管新靶点、新机制、新药物与未来发展。提出“阻断血管，饿死关键词：血管生成；肿瘤；抑制剂；靶向治疗肿瘤”的假说，到2004中图分类号：Q

3、26，R730.5年第一个抑制肿瘤血管药物的问世，肿瘤新生0引言血管靶向治疗逐渐成为早在1787年，JohonHunter[1,2]首次用血管生成（angiogenesis）一词描述血管新生物医学和临床研究的生的过程。在之后的200多年里，虽然也有关于肿瘤新生血管的报道，但都没有引热点。我国科学家在该起学术界的重视。1971年，JudahFolkman[3]首次提出“肿瘤的生长和转移依赖于血领域做出了积极贡献：管生成”的假说。当时，大多数学者对此持怀疑或否定态度。然而经过30多年锲而自主研发的血管内皮抑不舍的

4、研究。2004年，第一个抑制肿瘤血管的药物Avastin（靶向血管内皮生长因子制素“恩度”于2005的抗体）在美国上市。2005年，我国自主研发的重组人血管内皮抑制素“恩度”在年上市，作者实验室发中国上市。目前，这一肿瘤治疗新策略不仅被普遍接受，而且成为了肿瘤学研究的现的肿瘤血管新靶点热点。全世界已经有大约5亿多人从血管生成治疗中获益[4]，超过200家生物和制药CD146也引起国际同行公司正在致力于发展抗血管生成药物，肿瘤血管新靶点、新机理及侯选药物层出不的关注。该综述介绍了穷[5~8]。本文就其研究进展及

5、未来发展作一综述。这一领域的发展历程及未来的前景。1血管生成与疾病1.1血管生成血管是人体胚胎发育的第一器官和最大的网络系统。在胚胎早期，内皮前体细胞（endothelialprogenitorcell）分化并逐渐形成血管网（图1），这一过程称为血管发生(vasculogenesis)。血管生成(angiogenesis)是指在原有血管的基础上，内皮细胞以发芽的模式形成新血管的过程[9]。血管生成是在促血管生成因子的作用下，血管内180阎锡蕴：肿瘤新生血管及分子靶向治疗新策略主编特约·综述/InvitedRe

6、viewPC/SMCArteryVasculogenesisAngiogenesisProgenitorsCapilaryPrimitivevascularnetworkMaturevascularnetworkVein图1血管发生和血管生成血管发生：内皮前体细胞形成一个原始的血管网络。血管生成：原始血管网扩张，形成动脉、静脉和毛细血管周细胞和平滑肌细胞环绕形成完整的新生血管(图引自[4]并得到许可)Fig.1ThedevelopmentofthevascularsystemsDuringvasculogen

7、esis,endothelialprogenitorsgiverisetoaprimitivevascularlabyrinthofarteresandveins;duringsubsequentangiogenesis,thenetworkexpands,pericytes(PCs)andsmoothmusclecells(SMCs)covernascentendothelialchannels,andastereotypicallyorganizedvascularnetworkemerges(Figur

8、etakenfromRef.4withpermissionfromthepublisher)皮细胞从静止状态变成具有迁移能力的顶细胞(tipcell)，同时激活间质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP2或MMP9)降解血管外基质，帮助顶细胞向周围扩增和迁移形成柱状丝状伪足，并逐步形成血管腔(lumen)。最后，周细胞(pericytecell，PC)和血管平滑肌细胞(v