三代双膦酸盐的研究与发展

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1、1三代双膦酸盐的研究与发展目录双膦酸盐的发展方向双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求双膦酸盐的临床疗效的发展三代双膦酸盐适应症的比较双膦酸盐的发展方向依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病不足：抗骨吸收活性弱；需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量；长期使用导致骨软化。FleischH,etal.scinece1969;165(899):1262-1264双膦酸盐的研发方向抗骨吸收活性更强；剂量更小，不良反应更少；给药更方便。双膦酸盐的发展

2、进程第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–2双膦酸盐的化学结构的演变与活性的关系双膦酸盐的化学结构决定活性强度OHR1OHR2OHPCPOOHOP-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构侧链R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强R2——决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性T.JohnMar

3、tin,etal.AustPrescr2000;23:130–2BoisserSetal.CancerRes.1997;57(18):3890-3894相对R1R2强度依替膦酸盐OH–CH31氯屈膦酸盐Cl–Cl10替鲁膦酸盐H–S––Cl10帕米膦酸盐OH–(CH2)2–NH2100阿仑膦酸盐OH–(CH2)3–NH21,000利塞膦酸盐H–CH2–N5,000伊班膦酸盐OH(CH2)2-N-(CH2)4-CH310,000CH3唑来膦酸OH–NN100,000OHR1OHR2OHPCPOOHOnoNN双膦酸盐的结构和种类择泰®具有独特的化

4、学结构独特的化学结构是择泰®强效、安全的基础杂环、含氮双膦酸盐一个核心双膦酸盐基团一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.GreenJR,etal.PharmacolToxicol.1997;80:225-230.三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较（BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度10010110210310410510610

5、0101102103唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强伊班膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羟乙二膦酸盐随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗骨吸收活性不断增强。小结唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生开始治疗后的时间(日)1009080706050403020100未发生骨相关事件(SREs)的患者比例％中位时间:唑来膦酸4mg=376天帕米膦酸二钠=356天050　100　　150　　　200　　250　　300　　350　　400　450　500P=NS至首次骨相关事件(SREs

6、)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44多事件分析---唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs)发生危险达20%危险比(95%可信区间)P值0.0300.025所有患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸二钠0.7990.841唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs)发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠危险降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2003;98:17

7、35-44唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs）明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR）多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险达20%唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入从010研究中得出的结论LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-441501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分组唑来膦酸4mg，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114安慰剂，静脉输注15min，每4

8、周，共12个月n=114（n=228）JClinOncol2005;23:3314-3321主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点