抗癫痫药物的合理联合应用

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1、抗癫痫药物的合理联合应用早期的多药合用理论基础：直觉性的理念—小量的两种药物会比大剂量的一种药物更有效且毒性更低实际情况：当时的所有AEDs都有相当大的CNS毒性作用；没有针对不同发作类型的选药标准；没有个体化的最佳剂量方法：多药合用或多种药物特定剂量的组合：多药合用的问题长期毒性作用的叠加不良的药物相互作用难以评估单药的药效没有证据表明多药效果优于单药单药治疗的优点血药浓度监测的临床应用大部分新诊断患者可通过单药完全控制发作药物不良反应减少没有药物间不良的相互作用病人经济负担减轻在血药浓度监测下

2、部分慢性癫痫患者的多药治疗转为单药后发作控制，智能改善所有癫痫病人均单药治疗？40%--60%新诊断患者第一种AEDs有效13%的患者用第二种药物后不再发作2%--3%的患者用第三种单药后不再发作20%--40%的患者经三种单药治疗仍不能控制联合治疗实践的可行性A药治疗A+B药治疗新诊断患者发作不能控制B+A治疗重新发作不再发作（A+B治疗）减去A药发作控制不再发作（继续B药治疗）DPH与CBZ治疗新诊断伴或不伴继发性全身发作的部分性癫痫的观察DPH(100)CBZ(100)↙↘↙↘第一年无发作4

3、6仍发作34仍发作33无发作473334↙↘↙↘第二年无发作15仍发作18仍发作18无发作16↘↙DPH+CBZ36↙↘第三年无发作8仍发作28新型AEDs的优势新型AEDs添加治疗使部分难治性癫痫发作控制较传统AEDs不良反应少，耐受性更好较少的药物相互作用抗痫谱广新的作用机制为合理的联合应用提供了药理学基础和实践的可行性联合治疗需要思考的问题理想的结果——疗效>单药，毒性≤单药协同作用的可能性：不同作用机制的联合作用避免不良药代动力学相互作用避免剂量相关的毒性反应避免特异质反应及长期不良反应剂

4、量相关不良反应与药物负荷相关Derkers等人认为多药治疗的疗效和毒性总是与药物的负荷更相关，而与药物的数目无关药物负荷——处方用量和固定用量的比率固定用量由WHO药物小组规定，指对成人适应症的每天平均用量：CBZ---1000mg/dVPA---1500mg/d某患者每日服用CBZ600mg,其CBZ药物负荷为0.6联合用药时的药物负荷成人CBZ单药治疗（400mg/d）药物负荷=0.4成人口服CBZ200mg/d（药物负荷=0.2）+VPA300mg/d(药物负荷=0.2)药物总负荷=0.4A

5、EDs药物负荷相等时单药治疗与联合用药的毒性作用无差异联合用药时AEDs的特异质反应及长期不良反应AEDs的特异质反应及长期不良反应与药物负荷无关LTG+VPA→皮疹发生率↑VPA+LTG→胎儿畸形率＞单用LTGAEDs之间不良相互作用传统的AEDs之间以及与其它药物合用时通过肝脏P450酶发生相互作用PBPBMDPHCBZ诱导P450加速药物的代谢VPA肝酶抑制作用，减慢其它AEDs的清除（PBLTG）新型AEDs很少影响肝酶活性GBPPGB在尿中原形排出，没有药物相互作用LEV可被酶诱导药物轻

6、度降低血浓度OXC可降低LTGTPMLEV血浓度，提高DPH的血浓度TPM轻度抑制DPH代谢，使DPH血浓度升高什么时候开始联合治疗治疗开始一种单药失败后一种以上单药失败后开始治疗即联合用药Decker等人随机选取130例未治疗的成人部分性发作患者，采用双盲方式分成两组一组CBZ单药治疗400mg/d，药物负荷=0.4另一组CBZ200mg/d（药物负荷=0.2）+VPA300mg/d(药物负荷=0.2)总药物负荷=0.4观察12个月结果疗效方面无明显差异神经毒性、神经心理评价、全身毒性无差异因不

7、良反应退出者联合治疗组更少（14%VS22%）该结果似乎提示以药物负荷为基础的联合治疗可降低AEDs剂量相关的副作用一种单药治疗失败后的联合治疗约50%左右的新诊断癫痫患者单药治疗后发作不能控制单药治疗失败后23%--67%的医生转为多药治疗在美国对43位癫痫专家的调查结果，在第一种单药治疗失败后对特发性全面性癫痫100%的医生选择第二种单药治疗对症状性部分性癫痫98%的医生选择第二种单药治疗一种药物失败后联合治疗为了解决单药治疗失败后是联合治疗还是单药治疗的问题，Beghi等人对157例部分性发

8、作伴或不伴继发全面性发作的病人进行了一项12个月、多中心、随机对照研究。结果两组12月的保留率：添加31%VS替换38%无发作率：添加16%VS替换14%不良反应发生率及因此而退出率:添加37%和6%替换51%和11%一种药治疗失败后联合用药在Glasgow数据库里有一种没有显著意义的趋势，即第一种AED治疗失败后，添加治疗比换用另一种单药更好无发作比率：添加26%替换17%严重不良反应：添加12%替换26%两种单药治疗失败后联合用药两种单药治疗失败后采用第三种单药治疗成功率在1%