氯吡格雷循证之旅 ACS篇

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1、氯吡格雷循证之旅——ACS篇（上）自1998年全球上市，到2001年进入中国市场至今的12年来，氯吡格雷在动脉粥样硬化形成性疾病的抗血小板策略方面积累了充实的循证医学证据。无论在急性冠脉综合征（ACS）、神经科抗缺血性卒中，以及外周动脉血管疾病领域都深刻地影响了抗血小板治疗领域的发展，推动了多部国外和国内指南的更新，并自始至终是各类指南的Ⅰ类推荐药物。时至今日，尽管有新的抗血小板药物出现，氯吡格雷仍然以其全面、强有力的循征医学证据和丰富的临床应用经验，成为抗血小板治疗的基石用药，深得临床医师的信赖。199

2、6年CAPRIE研究：最早证实单用氯吡格雷优于阿司匹林的研究之前，已有一些临床试验肯定了长期抗血小板治疗降低临床血栓事件风险的作用，但是抗血小板药物阿司匹林和噻氯匹定却仍存有严重潜在副作用。作为一种新型噻吩并吡啶类血小板聚集抑制剂，氯吡格雷的临床疗效得到CAPRIE研究（在高危缺血事件患者中对比氯吡格雷和阿司匹林疗效和安全性）的首次肯定。该研究结果1996年发表于《柳叶刀》杂志（Lancet1996,348:1329）。CAPRIE研究是一项随机、双盲、国际性临床研究，共纳入新发缺血性卒中、心肌梗死或有症

3、状的周围血管病患者19185例，随机分为两组，分别服用阿司匹林325mg/d或氯吡格雷75mg/d，随访时间长达3年，平均1.91年。意向治疗分析显示，氯吡格雷组缺血性卒中、心梗或血管性死亡发生率为5.32%/年，而阿司匹林组为5.83%/年。与阿司匹林组相比，应用氯吡格雷的患者相对风险下降8.7%（P=0.043，图1）。两组在安全性方面无显著差异。与阿司匹林相比，氯吡格雷组胃肠道出血发生率更低，且并未出现更多的中性粒细胞减少。因而，CAPRIE研究者认为，动脉粥样硬化患者长期服用氯吡格雷，其降低缺血性

4、卒中、心肌梗死或血管性死亡的风险优于阿司匹林，此外，前者的总体安全性至少与中等剂量的阿司匹林相当。2001年CURE研究：揭幕阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板时代的到来虽然有阿司匹林、肝素等治疗手段，非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者心血管事件再发风险仍然较高。为了探索如何降低ACS患者的短期及长期缺血事件的再发风险，研究者进行了CURE研究（不稳定性心绞痛患者服用氯吡格雷预防复发事件研究），研究结果于2001年发表于《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed2001，345：494）。CUR

5、E研究共计纳入12562例急性发作24h内的NSTE-ACS患者，随机分组后分别给予阿司匹林+氯吡格雷（300mg负荷剂量，继以75mg/d维持）或阿司匹林单药治疗3~12个月。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点。研究结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗显著降低主要终点事件发生率20%（9.3%对11.4%，P<0.001，图2）。主要终点事件或难治性缺血事件发生率方面，联合治疗组也显著低于阿司匹林单药治疗组（16.5%对18.8%，P<0.001

6、）。进一步分析显示，氯吡格雷的获益在随机化后数小时内即体现出来，随机化后24h内联合治疗组心血管死亡、非致死性心梗、卒中、难治性或严重缺血均明显低于阿司匹林单药治疗组[1.4%对2.1%；风险比（HR）=0.66；95%可信区间（CI）0.51~0.86]。安全性方面，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗组的严重出血更为常见[3.7%对2.7%，相对风险比（RR）=1.38，P=0.001]，但两组威胁生命的出血事件（P=0.13）或出血性卒中发生率无显著差异。2001年CURE研究结果发布后，2002年

7、，欧洲心脏病学会（ESC）NSTE-ACS指南即收录该研究，并据此建议：对于NSTE-ACS患者，推荐使用氯吡格雷用于急性期的治疗，及长期维持治疗9~12个月（Ⅰ，B）。2002版美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死（UA/NSTEMI）指南同样引用了该研究结果，并推荐NSTE-ACS患者入院后尽快在阿司匹林基础上加用氯吡格雷治疗，至少1个月（Ⅰ，A），可用至9个月（Ⅰ，B）。加拿大汉密尔顿健康科学学院的梅塔（MehtaSR.）教授评论指出，ACC/AHA指

8、南推荐PCI术后进行9个月的双联抗血小板治疗，因为这是CURE研究中的中位治疗时间，而CURE研究中最长的治疗时间为1年，也就是说，氯吡格雷治疗9个月以上在生物学上是合理的（JInvasiveCardiol2003，15SupplB：17B）。2001年PCI-CURE研究：第一个验证双联抗血小板治疗对于PCI患者疗效及安全性的研究CURE研究发表同时，CURE研究的亚组分析——PCI-CURE研究发表于《柳叶刀》杂志（Lan