临床试验中适应性设计研究进展

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1、万方数据生堡壅陵匿堂筮盛!塑!生!!旦箜丝鲞埴型垦堕翌』旦塑丛鲤，盟!!!!坚!!鲤!，!丛生!，量!PP!!!堡坠临床试验中适应性设计研究进展颜虹夏结来于莉莉一、“适应性设计”的概念及其含义适应性设计(adaptivedesign)是指在试验开始之后，在对试验的整体性与有效性不导致破坏的前提下，依据前期试验所得的部分结果调整后续试验方案，从而及时发现与更正试验设计之初一些不合理的假设，从而减少研究成本，缩短研究周期的一大类研究设计方法的总称[IdOl。其中，研究方案中可进行调整的内容包括随机化分配方案、检验假设、样本量、劣效处理组的取舍、检验统计量以及结局变量

2、等方面。因为其所具有的灵活性和可调整性，又被称为可变性设计(flexibledesign)、自适应设计(self-design)以及内部预试验设计(internalpilotdesign)等¨卜16J。所谓内部预试验主要是针对我们通常意义上所讲的外部预试验(externalpilotdesign)而言，前者与研究主体(后继研究)连为一体，而后者则与研究主体完全分离。外部预试验适合于研究目的的改变，而内部预试验偏向于试验设计各项参数的调整，故与适应性设计意义相通。适应性设计与序贯设计既有区别又有联系。类似于传统序贯设计与成组序贯设计，适应性设计也可分为单阶段适应性

3、设计与多阶段适应性设计【173；序贯设计根据有无事先确定样本量又分为开放型序贯设计与闭锁型序贯设计，适应性设计也可有如此的分类。目前最受研究者关注的是闭锁型两(多)阶段适应性设计。下面以两阶段适应性设计为例简单介绍一下适应性设计的设计思想与操作路线。图1为两阶段适应性设计的示意图。其中，P，为根据第一阶段的试验资料作期中分析以后得到的P值；IX。、IX。分别为试验设计之初确定的早期拒绝和接受的概率，H。。为第一阶段的检验假设。若P。≤IX。，则拒绝H⋯结束试验；若Pl>of．。，则接受H0。，同样结束试验。若仪。<尸，≤d。，则试验继续进入第二个阶段；在进入第二

4、阶段之前研究者可以根据第一阶段所得的资料信息对试验设计的某些方面(如随作者tp位：710061西安交通大学医学院公共卫牛系流行病与卫生统汁’节敞研审(颜虹)；第四军医大学(夏结来、于莉毒；『)．专家论坛·机化分配方案、样本量大小等)作相应调整，具体的调整内容与方法将在后续内容中作简要介绍。图l中的R为依据试验第二阶段的资料计算所得的P值；H02为第二阶段的检验假设，c(P1，P：)为将第一、二阶段P值合并后所得的结果，如果C(P。，P：)小于拒绝限c啦，那么我们将拒绝Ho。nH∞，结束试验；否则，接受H。。nH位，结束试验。第一阶段(Ho。·一Hn)图1两阶段适

5、应性设计示意图根据图1所示，狭义上的多阶段适应性设计与成组序贯设计的最大区别集中于两个方面。首先是适应性设计的灵活可变，即可以充分利用试验中前一个阶段资料的数据信息，在特定的试验条件下对试验进行调整，从而尽可能减少或避免试验之初各试验参数估计偏倚对研究结果造成的影响；如样本量大小的估算取决于期望的处理效应大小及其标准差，但实际的方差远大于期望值，那么计划的样本量将会被低估从而达不到预期的检验效能，那么此时根据试验前一阶段获得的资料信息重新估算样本量非常必要。第二方面，成组序贯设计习惯于在事先确定的时间点对累积数据作多次重复检验，且需要事先确定调整名义检验水准a7

6、的方法【18驯；而在适万方数据生堡亟陵医堂盘查!塑!生!!旦筮丝鲞馗王!

7、垦堑旦』旦翌丛鲤，盟!堡巴垒竺呈塑!：!吐丝。墨!仑P!!坐!匹应性设计中，统计假设检验将分别对每一个阶段的数据独立进行，最后将各阶段的P值或统计量利用某种方法(如Fisher’s合并原则)进行合并来进行最终的假设检验。近年来，也有一些学者致力于将适应性设计与成组序贯设计结合起来使用。因此从广义的角度来讲，适应性设计并非完全独立于序贯设计，而是可以看作序贯设计的一种扩展和补充。目前有关适应性设计的研究主要集中在随机化分配方法、样本量再估计，以及Ⅱ、Ⅲ期临床试验一体化等方面，下面笔者对这3个

8、方面的研究现状及目前存在的问题进行简单的回顾和介绍。二、反应变量一适应性随机化方法所谓随机化是指试验设计中，将处理以一定的概率(机会)分配给观察单位，它是控制偏倚的基本手段之一，是得到正确统计推断结果的基础。常用的随机化方法大体可分为4种类型【l副：(1)完全随机化(completerandomization)；(2)限制性随机化(restrictedrandomization)；(3)协变量一适应性随机化(covariate—adaptiverandomization)；(4)反应变量一适应性随机化(response—adaptiverandomization

9、)。其中，限制性随机化是