基于样本量调整的适应性临床试验设计与其sas实现

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1、独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文使用授权书声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、一缩印或扫描等复制手

2、段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日基于样本量调整的适应性临床试验设计及其SAS实现(一)研究背景第一部分概述．^‘-JL一、刖吾在过去的十几年里，药物临床试验投入成倍增加，但药物试验成功率并没有随着投入的增加而提高。大致原因有以下几点：医药工业经过多年的发展，进一步提高药物疗效的空间被压缩；基因等新技术还没有发挥其应有的作用；对治疗慢性疾病药物研究逐年增加，但慢性疾病的治疗是一个错综复杂的过程，单独用药疗效不明显；新药试验失败率依然没有改善；严格而复杂的试验过

3、程进一步降低了受试者入组及配合的意愿等等。近年来，随着国际新药研发周期的风险加大，新药临床试验成本的提高，合理缩短临床研发周期和降低临床试验成本的需求日益强烈，使医药商不能满足传统的按I、II、Ⅲ期开展临床试验的模式。另外，在最受关注的伦理和安全性方面，即使根据相当完美的前期研究(如I、II期临床试验)，确证性临床试验的设计在研究跨度达数年的I、II期研究中仍可能遇到非预期的结果和挑战。药物开发者希望不断地与相关管理机构沟通，试图改进和完善临床试验设计，降低药物开发风险和成本。目前，不仅要求研究出更好的手段和方法，还要有药物开发过程和药品审批基

4、准程序结合起来的灵活性及科学途径。因此FDA的一个关键技术创新计划不仅要求致力于开发测定方法，也要致力于开发更好的临床试验设计方法。根据这些方法产生的新科学信息对试验设计进行适应性调整。众所周知，新药的研发是一个充满变数且不断做出复杂决策的过程，这就要求试验设计应该具备可变动性，以便于在试验过程中对其进行调整。每一个阶段的期中分析都有不同的问题以待决断，而决断也总是要依赖于试验先前所得的信息。IcH—E9中也有类似的规定Ill：“麴墨达坠进程生硷塞盖噩遢鏊：遢墼銮丝的凼空堂塑查左煎的盐剑友塞主至丝空L左迸堕!蕉墓墨洼童自王这些遢墼变丝过筮板壁蕉

5、堑亡生的毖堕!造堡鲤坌堑立法些堑堡适!差壁退太尘丕銮!"由于以上在药物开发过程中对适应性、灵活性试验设计的迫切需求，一种被称之为适应性设计(adaptivedesign，AD)12-31的新型临床试验设计方法得到快速第二军医大学硕士学位论文发展，并引起医药界及相关管理部门的极大关注。当然，应用临床试验模拟技术(clinicaltrialsimulation，CTS)，提高临床试：验监察，应用新技术提前预测可能的试验结果等这些都有助于促进医药工业发展，提高试验成功率。具体来说创新临床试验的设计类型、完善操作流程以及发展相应的统计分析方法也是提高临

6、床试验成功率关键因素之一。(二)国内外适应性设计研究现状适应性设计的理念在几年前的临床试验中已经有所应用，不过只是作为个别案例需要与FDA沟通，并提供充分的科学依据(包括统计学和伦理学等方面)降蜘，随着适应性设计优势的显现及类似情况的增多，FDA也在不断对这一创新性改革的评价管理进行探讨。2006年在华盛顿DC举行的关于适应性设计大会上，FDA医学与科学事务副主任ScottGottlieb讲到FDA对“适应性"试验作为标准双盲、安慰剂对照临床试验的替代／另一种选择持开放的态度。当今药物开发基础的铺垫研究，高度刚性和“不灵活性”的设计过多。与此相

7、反，适应性设计能够在较短的时间内对药物安全性和有效性有更多的探索认识，同时暴露于试验治疗的患者更少、成本降低。“能够在药物开发的早期尽快发现没有前途的化合物，这种能力是科学上的重大进步。"。此外，PhRMA在2006年11月13一14日组织了专题学术讨论会，对适应性试验设计进行了讨论16I。2006年3月，欧洲医药管理局(EMEA)公布了“采用灵活设计及分析的方法学考虑确证性临床试验中的问题"17l。2007年10月公布了“采用适应性设计的方法学考虑确证性临床试验中的问题”181。2007年12月14日召开了关于确证性研究中适应性设计的专题讨论

8、会。FDA和几大医药公司(GSK、Wyeth、Novartis等)的专业人士均参加了讨论会。这些显示国际上正在同步地采取行动，适应性设计在不断普及和完