临床试验设计

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1、新药临床试验方案设计与总结报告撰写四川大学华西医院国家药品临床研究基地梁德荣教授提要临床试验方案的重要性与主要内容临床试验方案设计的基本原则各期临床试验方案设计要点临床试验总结报告撰写临床试验中存在的主要问题一、临床试验方案（Protocol）的重要性与主要内容1、重要性是临床试验的主要文件是实施GCP的重要环节是伦理审核的重点内容是进行研究、监查、稽查的重要依据是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证2.基本要求方案应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方

2、案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。3.主要内容(GCP第四章第十七条）（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、

3、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；（十六）统计分析计划，统计分析数

4、据集的定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。二、临床试验方案设计的基本原则1、对照试验（comparativestudy)1)必要性：为尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造成的误差，排除非药物因素对新药临床评价的影响，新药临床试验必须设置对照组。2）常用对照试验类型●平行对照试验最常用，是目前应用的随机对照试验设计中最好者。N:受试对象DNe:合格的受试对象E-‖-R

5、:随机分配DS:分层NNeRsRs:分层随机分配DE:暴露组（或试验组）E-‖-E:非暴露组（或对照组）D-‖-:观察时间D:阳性结局D:阴性结局优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。缺点：需耗费较大的人力、物力和时间。●交叉对照试验两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组，接受对照措施或试验性措施。它是随机对照试验的一种特殊形式。观察期D观察期DER1-------------‖----ER2-------DDNNeR观察期D观察期DER2-------------‖----ER1-------DD注：

6、----‖----示残效清除期优点：随机分配，设立对照，论证强度较好；自身对照，可减少个体差异的影响；所需样本量较少。缺点：观察期长，为清除治疗残余效应（carry-overeffects）影响，需设残效清除期；进行结论推导时，仍需充分考虑残余效应的作用；残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗，且同一病例不可能在两个阶段保持完全相同的病情；使用受限。常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜（用药后病情控制，停药后病情重现），对急性、重症病例为研究对象者，不宜采用。3）对照药选择：阳性对照所选对照药物应符合以下要求：☆应选公认、有效、已获准上市

7、的药物；☆首选同类药物，相同剂型、相同给药途径者；☆若选国外产品，应为已获准我国审批进口者（合法性、科学性）。安慰剂对照常用于轻症或功能性疾病患者；不用于急、重或器质性疾患者。历史性对照不主张采用不同历史条件下，医疗条件、诊治水平、病人情况等均无可比性。2.随机化(Randomization)与盲法试验(BlindTrial)1）随机化目的随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差，保证可比性。方法根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组随机《化学药