无菌产品动态环境监测(拜耳制药)

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1、动态下环境监测Dr.BerndKalkertSep.20041.引言本文的目的是阐述有关无菌产品生产的微生物和微粒控制的概念和原则。这些概念对于无菌产品生产非常重要，但也可用于非无菌产品的生产。环境监测的重点在于其有关的设施控制和符合标准。环境监测的目的在于可帮助建立一个有针对性的、易于管理和有预防功能的程序。2为确保稳定的生产环境，全面的环境控制程序应包括以下方面：a.合理的厂房设计和维护b.文件系统c.已验证/确认的卫生清洁/消毒程序d.可靠的过程控制e.良好的设备管理和保养f.进入洁净区的有效控制g.有效的培训，证书/资格以及评估程序h.物料及设备的质量保证环境监测是一

2、种评估对生产环境控制的有效性的工具。进入制药厂的洁净室和其它受控环境的程序是无菌保证程序的辅助。32.环境级别应基于科学合理的原则设计和执行环境监测程序，并与生产所在地的政府法规要求相一致。如果是为了供应国际市场，应以最严格的要求作为环境监测的基本原则。45673.监督保证从事环境监测程序的人员应具有科学方面的知识，并经过相应的培训和授权。应校准所使用的设备，验证系统，正确制备培养基，所有操作程序应书面成文并遵照执行。83.1清洁及卫生/消毒执行清洁和卫生程序是厂房控制的关键部分。环境监测的数据用于确定这些程序的有效性。消毒剂的选择包括：a.必需的接触时间的评估b.消除的微生

3、物的种类c.有效性的确定d.待处理表面的类型e.毒性f.残留g.使用方法对已建立的清洁和卫生程序进行的验证应证明微生物的减少。其目的是为了证明经培训的清洁人员执行的日常卫生程序能够保证所使用区域的微生物控制是符合使用要求的。采用环境监测过程中获得的分离菌，对所选择的清洁剂和消毒剂进行挑战试验是可靠的方法。93.2取样点的选择取样的主要目的是为了提供有意义的数据，这些数据可以帮助确定目前的或潜在的污染，有关a)特殊操作；b)设备；c)物料；d)加工过程的污染问题。应从最有可能导致产品污染的位置取样；然而，应谨慎确定取样点的位置是接近，但不是接触产品。10日常监测选择取样点应考虑

4、的因素：a.在这些取样点，是否微生物污染最可能对产品质量有不利影响？b.实际生产过程中，哪些位置是最利于微生物增殖的？c.一些日常监测点是否应轮换？d.哪些位置能代表最难以接近或清洁/消毒的区域？f.区域中的哪些操作导致污染的扩散？g.在指定位置的取样是否严重干扰环境，导致收集了错误的数据或污染产品？取样是否仅在一班的最后进行？11123.3取样频率单一取样方案不适合于所有环境。选择监测频率的关键是能够确定潜在的系统缺陷。每个点的检验频率可以少于系统或区域的检验频率。在多种情况下，批生产时进行监测可以满足常规区域监测的要求。133.4警报和行动水平一般的，行动水平必须符合官方

5、或行业指南，警报水平可依据环境监测数据的历史分析制定。一旦建立了警报和/或行动水平，应作为日常趋势分析的一部分定期进行回顾。警报和行动水平不是产品规格的扩充，但可作为确定变化的标志，因此可以在产品质量受到不良影响前采取纠正措施。并非所有情况都需要使用警报和行动水平。一般的，严格控制环境中的污染不是在正态分布范围内。143.5数据管理数据收集：日常数据以统一的记录格式汇集到指定的数据库中。数据分析：15数据整理：应对监测数据进行总结和评估，以确定生产环境是否处于受控状态。统计学方法是进行评估的一种方法。对于数据的显著波动或菌群的改变所产生影响的分析，应基于有资质的人所作出的判断

6、。评估过程应考虑的情况：a)出现高于一般值的数值时，可能预示工艺规格不再合适。可能需回顾工艺参数。b)几个连续点或偏离可看作是一组，如果高于警报水平，表示需进行调查。c)数值的显著波动或跳跃也是很重要的，重复出现可能显示出周期性的变化。d)一个或一个以上的数据显著高于或低于大多数数据时，可以计算在内或不计算在内。163.6分离菌的检定检定环境和人员监测中获得的微生物是监测程序的重要部分。最初，检定的许多分离菌可建立一个区域中所发现的微生物的数据库。一旦数据库建立，日常的检定应继续进行以确定分离菌是正常菌群的一部分或是其它不同的微生物。分离菌的检定也可用于环境的调查，例如阳性无

7、菌检查结果，阳性培养基灌封结果，警报和行动水平偏移，或引入一种可给出耐清洁剂信号的普通生物体。菌群的变化或系统中出现一种以前未检测到的菌时，应进行调查。检定可为分离菌的来源提供有用的线索。例如，金黄色葡萄球菌通常在皮肤上发现，铜绿假单胞菌常常与水有关。173.7调查/纠正措施当偏移发生时，可能会与基准线有偏差。应进行调查以确定发生何种偏差以及采取何种措施来防止此类偏差再次发生。记录应显示偏差已确认并且采取了适当的措施。当超过警报或行动水平时，可采取下列措施：a.通知有关的管理者。－开始调查，以确定偏离指