抗生素头孢噻肟钠的杂质研究

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1、山东大学硕士学位论文抗生素头孢噻肟钠的杂质研究姓名：于力申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：刘新泳20041028原创性声明本人郑重声明:所呈交的学位论文，是本人在导师的指导卜，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明口本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。论文、名:=江日期:冬琳'-l。一矛关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查

2、阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)夕7;!t.1111-一，’、”-论文作者签名侧一一玉习止二导师签名:‘州斗ri二日期:41p-41-4oJ,'}J.tff硕士学位论文抗生素头抱噬肪钠的杂质研究专业:药物化学研究生:于力导师:刘新泳中文摘要头抱唾As钠为第三代头抱类抗生素，各国药典均有收载。医院主要用于敏感菌所致呼吸系统感染，泌尿系统感染，胆道及肠道感染，皮肤及软组织感染，烧伤和骨关节感染。无菌头抱唆肠钠是齐鲁安替比奥制药公司的一个老产品，虽

3、然生产多年且工艺成熟，临床反应良好，但因我国现行药典中尚无头抱唆肪钠杂质检验要求，也未见国内相关报道，所以对该产品的杂质研究仅限于知道该产品HPLC分离图中存在多种杂质峰，而且其中多数杂质峰含量(面积%)均超过0,10%。按ICH要求，含量大于0.10%的未知杂质均应进行结构鉴定以确认J攀古构;含量大于0.15%的未知杂质应进行杂质确认，即要求对该类杂质进行安个性研究(包括遗传毒性研究、常规毒性研究及其他特定的毒性端点等研究)聚合物为头抱类抗菌素的一种常见杂质，是引起临床过敏反应的主要原因。有效地检测及拎制头抱嚷肝钠中的聚合物也是本研究的课题之一。另外本产品还存在不同_〔艺色级稳

4、定性不同，色级稳定性与各自的杂质谱及杂质水平是否相关等问题。随着我国加入WTO，产品国际一体化的要求，尤其是产品国际注册工作(如产品巾请FDA或产品COs申请)的开展，这些问题的解决对于企业的发展显得更为重要。本论文采用不同方法途径对本文所述工艺合成的的头抱嚷肠钠的杂质进行了详细研究，主要内容如F=，.核实并确立了一种可同时且全面控制头抱唾厉钠的含量、杂质及聚合物的HPLC方法，即该方法不仅可用做常规分析而且可用做该产品稳定性考察方法(ICH称此类方法为stability-indicatingtestingmethod)，同时该方法还可同时测定头抱曝厉钠含量及其特殊杂质一聚合物的

5、含量。试验结果显示方法一有机相比例太大，主峰前有一杂质与主峰分离不好;方法二及方法三分离头袍咪脂钠的杂质谱相近，方法下因为非梯度洗脱较易获得平直的基线，较易操作:而方法三幼犷名I硕士学位论文因为梯度洗脱，不易得到平直的基线，增加了操作难度。因此，建议中国药典采用方法二，依此可以同时测定头抱唆厉钠的含量、杂质及聚合物。该方法与CP200。中相关聚合物分析方法比较，不仅杂质分离理想，而且该法灵敏度高、重现性好、准确性高，可节省检验者大量时间精力。试验结果显示该方法可作为头饱W5钠的稳定性试验方法，且更适合于药品生产企业日常质量检测分析。2.本研究按工CH文件《Q3A(R)新原料药中的

6、杂质)对头抱唆js钠的杂质进行研究。首先借助液质〔HPLC-MS)，通过各杂质相应的分子离子峰及碎片离子峰对杂质分子结构进行初步确认，再通过制备HPLC分离收集得到相应杂质收集物并纯化得杂质纯化品;本实验选择了三种含量相对较高的杂质DL,DS和L进行分离制备纯化，并借助红外(IR)、核磁共振('H-NMR及"C-NMR)、质谱(MS)对杂质DS纯化品及杂质L纯化品进行了结构确证;最后利用HPLC中二极管阵列检测器的特殊功能，对各杂质进行了定性与定量分析，结果表明本产品中杂质种类及水平符合ICH,FDA注册及COS要求。3.对不同工艺的头抱嚷As钠的杂质种类、水平及其色级稳定性进行

7、了试验研究，结果证明色级稳定性与杂质种类及杂质水平无直接关系。杂质的影响因素试验证明头饱唾厉钠最好应避光低温保存。贮存中杂质的变化考察证明本工艺产品头抱唾肠钠室温存放有效期至少2年。通过上述对头抱PV3钠的杂质研究，可进一步促进生产工艺的完善和提高，使产品质量符合FDA注册及Cos的要求，依此写出符合FDA注册及Cos证书要求的相关DMF文件，为产品销售至欧洲等国家做准备，同时为国内药厂国外注册提供帮助，为中国药典头抱窿肝钠的分析方法改讲提供可靠依据。关键词:头抱唆肪钠，杂质;高