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1、符合FDA规定的原料药生产设施设备的确认 法例规定用于药品生产的厂房须要按药品生产质量管理规范(GMP)的要求进行确认。确认现已成为产品质量保证系统中不可缺少的一部分。但是对于如何具体地进行确认,尤其是关于一个新的综合项目在规划和工程建设阶段的确认活动，仍然存在很多盲点。此外,对现有厂房的确认和验证进行优化也是一项极具挑战性的工作,特别是当生产企业特别关注如何降低成本这一问题时。作者首先介绍了有关验证和确认的GMP法规及一些重要的定义和概念；然后对DQ﹑IQ﹑OQ﹑PQ﹑校验和维修的内容进行了较详细的介绍；同时，对确认的检查测试项目进行了列表总结,并列举
2、了具体的实例。文章特别对新建车间及其设施设备的施工过程中的综合性确认进行了重点阐述。最后，文章对现有厂房的确认也作了简短的介绍。1、导言 验证是药品质量管理规范(GMP)的重要组成部分和产品质量保证的重要措施。近年来,验证不仅对成品药生产者,而且也对原料药生产者都变得越来越重要。现在人们已经普遍接受已有的适用于原料药生产的设施设备确认和工艺方法验证的法规1，2，3,新的、用于更广范围的GMP法规和指南正不断出现4，5。特别是当今在世界范围内获得认可及有效的ICHQ7a指南，明确地指明了验证和确认的具体内容并强调了其重要性。目前大量的专家小组已就该题目
3、,制定和发表了很多有关的指南和文献。特别需要强调的是“药物检查合作计划(PIC/S)”的专家小组首次详细地制订出验证和确认的工作指南6。原料药委员会(APIC)是欧洲化学工业委员会(CEFIC)的专业小组,该小组也发布了很多有关确认和验证,尤其是在优良文档管理方面7的建议性指南。 对于美国市场的本土生产及进口药品而言,验证是获取市场准入的基本前提,是美国食品与药品管理局(FDA)对生产企业进行检查的重点。在规定实施验证的初期,FDA还没有强制性地规定原料药生产者必须即时完成所有已有的设施设备和工艺及其他程序的验证。但是它要求企业必需有适当的验证概念及完成
4、验证的时间计划8。然而，今天的情况已变得完全不一样,现有的设施设备和有关的工艺、清洁及分析方法几乎无一例外地要求进行确认和验证，并且必须提供相应的文件证据。在对原料药生产者进行检查时,验证和确认往往是检查的重点。 在欧洲，原料药生产情况的变化也很大。在由欧洲化学工业委员会(CEFIC)和欧洲制药工业协会(EFPIA)共同制定的有关原料药生产的GMP指南中,验证第一次被列为重点。该指南起初被考虑用作将来的原料药生产法令和欧盟检查的基础性文件9,但后来却被用作现在公认的ICHQ7a指南5的基础。验证的意义在欧洲GMP指南附件1510中也有明确的阐述。作为对基
5、本GMP法规的补充,该附件早已于2001年9月起生效。它是由PIC/S原来的PR1/99-1文件(即现在的PI006-2)演变而来的。对原料药生产者来说,验证的责任和必要性已在欧盟指令2004/27/EC11内进行了规定。该指令明确规定自2005年10月起，成品药生产者只能使用按照ICHQ7a指南生产的，进行了确认和验证并能提供书面证据的生产商生产的原料药。该规定肯定也会出现在德国将来的成品药和原料药的生产条例(AMWHV)中。2.基本概念和定义 在对确认进行详细的阐述之前,有必要先对下列的一些重要概念进行定义并对它们的区别??为12:“建立可高度保证某
6、一生产工艺能稳定地生产出符合预定标准和质量属性的产品的书面证据”。这表明FDA非常重视书面证据，它是验证的一个重要特征。验证必须有计划和协调性,即验证要有一个总体计划13。 一般认为验证主要是针对程序(如生产工艺,清洁方法等),而确认主要是针对设施设备(如仪器仪表,辅助设施,厂房等),但它们又经常被统称为验证。确认可分为设计确认(DQ)﹑安装确认(IQ)﹑运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。 IQ和OQ的执行类似于有完整文件记录的技术性测试验收；而PQ则需要按每套设施设备及其相关工艺程序制定个别的确认方案。PQ的检查项目举例：温度分布(如:在高压灭菌器
7、内部),搅拌斧反应器的输入功率及物料分布状态等。它要求必须对设施设备和工艺方法有充分的了解。而进行PQ的同时,应开始进行工艺验证。工艺验证的目的是证明有关工艺能够连续一致地达到预期的结果。有时由于目的和观念上的差异，对OQ、PQ和PV(工艺验证)往往有不同的划分。其实,确认活动的名称并不重要，重要的是企业要对其有一套统一的规定，以确保所有必需的确认活动都能包括在内。 根据产品首次投放市场的时间(进行验证之后﹑期间或之前),验证可分为前验证﹑同步验证和回顾性验证。FDA的新规定要求一律进行前验证。3.新设施设备的确认 FDA较早时要求原料药生产者需从工艺
8、过程中的某一点起完全符合GMP的要求。在这一步工艺步骤14：“大宗
