遗传因素对药物作用的影响

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1、第三节　遗传因素对药物作用的影响一、遗传因素对药代动力学的影响影响药代动力学的因素是多方面的，但遗传因素起决定性作用。研究表明药物代谢多肽性涉及药物代谢酶的遗传变异。许多药物代谢酶具有遗传性变异（表9-1），其中大多数表现为遗传药理学多态性。遗传药理学多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1%以上。如果发生率低于1%，则称为罕见性状，由自发性突变引起。表9-1遗传性药物代谢酶变异丁酰胆碱酯酶（BChE

2、）乙醛脱氢酶（ALDH）血清脱羧酶和芳香酯酶二氢吡啶脱氢酶异喹胍-司巴丁氧化酶（CYP2D6）N-乙酰基转移酶（NAT）美芬妥英羟化酶（CYP2C19）UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）多巴胺β羟化酶（DH）硫羟甲基转移酶过氧化氢酶儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）超氧化物歧化酶（SOD）硫嘌呤甲基转移酶单胺氧化酶（MAO）酚磺酰基转移酶（PST）乙醇脱氢酶（ADH）谷胱甘肽转移酶（GST）药物代谢分为慢代谢和快代谢表型。研究指出药物代谢类型在药物治疗中非常重要。弱代谢者易出现副作用，强代谢者对标准剂量由于它很有效地代谢有活性的药物而不产

3、生副作用。但有时药物的效应不是由于药物本身引起的，而是由于其活性代谢物所产生的，在强代谢者就容易出现不良反应，如英卡因的致心律失常作用。强代谢者容易引起药物相互作用，有很多药物可作为底物，例如细胞色素P450酶系统对异喹胍和金雀花碱氧化代谢的遗传多态性即可证明这一点。因遗传变异所引起的药代动力学和临床的表现见表9－2。表9-2弱代谢者和强代谢者药物代谢的多态性的药代动力学和临床的表现类型动力学结果临床表现举例弱代谢者1.降低首过效应，增加口服生物利用度和提高血浆水平加强药物的反应与毒性异喹胍苯乙双胍2.降低清除率，延长半衰期，药物在体内蓄积延

4、长药物效应及毒性时间，增强药物反应及毒性哌克昔林硫利达嗪异烟肼磺胺吡啶接上表3.改变代谢途径可能生成有活性或毒性的代谢物非那西汀4.不能产生活性代谢物某些前体药物的有效代谢产物生成减少或缺乏，致使治疗失败英卡因强代谢者多种底物和抑制剂，在酶的活性部位竞争药物相互作用英卡因（一）异喹胍(DB)氧化多态性异喹胍是肾上腺素阻断药，曾用于治疗抗高血压，由于其抗高血压作用的剂量差别很大，今已不用。但其代谢多态性很重要。DB有一部分在体内被代谢，其代谢方式主要是４位羟化，少量的５位、６位、７位和８位羟化。从尿中排出大量未经改变的药物，同时伴有4-羟异喹胍

5、(4-OH-DB)和少量的其它四个异喹胍。今用代谢比值来表示其代谢情况：强代谢者（Extensivemetabolizer,EM）代谢比值为0.69～1.5，弱代谢者（Poormetabolizer,PM）代谢比值为20。可用代谢比值来区别遗传表型。异喹胍代谢率比值=4-羟异喹胍异喹胍4'-羟化代谢由CYP2D6催化。弱代谢者不能对异喹胍进行4'-羟化代谢，为常染色体隐性遗传，由一个单基因位点上的两个等位基因控制，其基因是隐性等位基因的纯合子（pp）。强代谢者是显性等位基因的纯合子（EE）或杂合子（Ep）。PM的羟化能力低下或缺如是因为其肝内

6、缺乏CYP2D6。弱代谢者（PM）缺乏CYP2D6的分子基础是CYP2D6基因位点上的等位基因发生四种形式的突变，即2D6-A、2D6-B、2D6-C和2D6-D。这些突变基因使正常基因2D6-wt的活性消失，因此决定其为为PM表型。在很多人种中观察了异喹胍4-羟化酶的种族变异。弱代谢者：埃及人为1.5%，加拿大人为12%，尼日利亚人为15%，瑞典人为5.4%，英国人为9%，日本人为0%。中国各民族中藏族为1.52%，维吾尔族为0.63%，蒙古族为0.81%，侗族为0.8%，苗族为0%。异喹胍弱代谢者对很多其它药物也是弱代谢者。这些药物有β受

7、体阻断药，抗心律失常药等。与异喹胍-金雀花碱多态性相关的药物弱代谢者用药后产生的结果如下：１.降低首过效应，增加口服生物利用度，增加血浆浓度，降低代谢清除率。２.前体药物蓄积，不能产生活性代谢物：英卡因（O-去甲英卡因）；心律平（5-羟心律平）；可待因（吗啡）。３.活性代谢物的蓄积：丙咪嗪（去甲丙咪嗪）。４.前体和活性代谢物均蓄积：阿米替林（去甲替林）。表9-3经CYP2D6代谢的药物类别类别β受体阻断药阿普洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、布尼洛尔β、α受体阻断药卡维地洛抗心律失常药奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡尼、普罗帕酮、降压

8、药安搏律定、美西律抗心绞痛药异喹胍、胍生、吲哚拉明接上表镇痛药曲马朵5-HT拮抗药托比色创抗精神病药奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、环氯噻醇止咳平喘药可待因、