遗传因素与药物作用

《遗传因素与药物作用》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、遗传因素与药物作用geneticfactorsanddrugaction第一节概述药物反应个体差异在临床极为普遍相同病症相同治疗药物相同剂量毒副反应治疗作用治疗失败常见临床药物治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎<50%抗肿瘤药物<24%药物个体差异的影响因素病程环境因素饮食/吸烟/合并用药年龄老年人儿童新生儿性别身高/体重并发症脏器功能肝,肾,心药物反应个体差异基因多态性药物反应个体差异的主要原因是遗传变异长期以来，临床用药总是针对同一种疾病应用相同的剂量临床医生都是根据开发这一药物的国家以当

2、地种族人群为试验对象得出的剂量给药剂量可能并不适合其它国家的人群而导致药物疗效不佳，甚至出现严重的不良反应(propranolol)种族差异个体差异我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使用，由于个体差异和种族差异(基因序列不同)的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。在日本发生的Arava（爱若华，来氟米特）事件。法国安万特(Arentis)公司生产的治疗风湿性关节炎新药Arava（爱若华）。1998年被美国FDA批准在美国上市。2003年在日本上市4个月，应用该药3412名患者，先后有5人死于间质性肺炎，还有11名患上了

3、间质性肺炎不得不接受治疗。原因是药物剂量存在着种族差异，我国减半量应用上万例患者，无1例发生间质性肺炎。药物靶点药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异基因组基因多态性药物转运体药物代谢酶基因遗传药理学–PHARMACOGENETICS研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。编码药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶的基因个体变异引起的药物反应异常的学科。药物基因组学–PHARMACOGENOMICS决定药物行为和敏感性的全基因谱。比遗传药理学研究的范围要广。PGx=药理学+基因组学第二节药物代谢酶的基因多态性药

4、物代谢酶(drugmetabolismenzyme)药物的生物转化Ⅰ相代谢反应（氧化、还原、水解）Ⅱ相代谢反应（结合）药物代谢酶细胞色素P450酶；N-乙酰基转移酶；N-甲基转移酶等一.细胞色素P450酶系基因多态性CYP450分子构象细胞色素P450酶系(cytochromep450,CYP450)基因超家族编码的酶蛋白酶蛋白结构与血红蛋白相似以Fe2+为中心的血红素血红素与CO结合后在450nm有最大吸收CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体3级酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度<40%者归入不同家族，用阿拉伯数字

5、表示，如CYP1~CYP4将同源性>55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示变异型，如CYP1A1*213细胞色素P450酶系命名：CYP1A1酶系家族亚家族酶个体基因：CYP1A1人体P450家族及其亚族家族亚族分子种类CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1在药物代谢中起重要作用的CYP

6、CYP3A4亚族，参与全部药物的50%代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2%细胞色素P450酶特点：选择性低变异性大被诱导或抑制人类许多药物代谢CYP450s酶具有遗传变异,大量研究表明：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遗传多态性。CYP2D6代谢的临床常用药物:抗心律失常药β受体阻断药抗高血压药三环抗抑郁药CYP2D6超快代谢者（UM)强代谢者（EM)中间代谢者（IM)

7、弱代谢者（PM)Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874浓度相差：60倍美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系19美托洛尔在CYP2D6不同表型者服药后药动学及β-受体阻断作用药代参数强代谢者弱代谢者AUC（ng/ml）t1/2（h）美托洛尔（M%）羟化美托洛尔（OH-M%）M/OH-M比值β-受体阻断作用（心率%）

8、1246±7692.8±1.13.2±2.311.1±4.50.14±0.195.3±5.67750±1220*7.6±1.614.7±7.0*0.7±0.3*19±3.518.9±3.81产妇，因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第12