兽药的合成及研发趋势

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1、合成新药与研发趋势新药研发是一项由化学、生物学、医学领域内多种学科相互渗透、相互合作的复杂系统工程。它涉及分子生物学、分子药理学、药物化学、分析化学、药剂学、制药工艺学等学科，参与人员多。研发过程需要经过药物的设计与筛选、化学合成与改造、药剂学与药动学研究、工艺与制剂、质量检测与控制、安全性与临床评价、市场反馈等等许多步骤，面临问题复杂。新药研发具有周期长、投资高、风险高、利润高、竞争激烈的特点。按照工作内容的不同可将新药研发分为四个阶段：发现和甄别、临床前研究、临床研究、新药申报及后续工作。这四个阶段构成了新药研发的

2、整个周期。发现和甄别包括基础研究和应用研究，是发现和筛选药物的基础。首先要发现先导化合物，再进行先导化合物优化，寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物，即系列设计。发现先导化合物为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型，先导化合物优化是先导化合物的深入和发展，两者相辅相成。■先导化合物定义：1．指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。2．有独特结构且具有一定生物活性的化合物

3、。1.先导化合物的发现先导化合物主要从以下方面被发现：天然资源、现有的药物、活性内源性物质、利用组合化学和高通量筛选。以天然资源作为先导。包括植物、微生物、动物。2．以现有的药物作为先导。包括用药物的副作用开发新药，通过物代谢研究得到先导物，以现有突破性药物作先导。(1)用药物的副作用开发新药：药物对机体有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为毒副作用。例如1953年瑞士ciba药厂首先合成了沙利度胺，打算开发一种新型抗菌药物，联邦德国药长ChemieGrtinenthal发现该化合物具有一定的镇静催眠

4、作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应，1957年10月“反应停”正式投放欧洲市场，1961年l1月ChemieGrnnenthal联邦德国和其他国家停止了“反应停”的销售，期间由于沙利度胺有1．2万余名畸形胎儿出生。1965年，一名以色列医生发现“反应停”对麻风病患者的自身免疫症状有治疗作用，对艾滋病并发的卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售。(2)药物代谢研究得到先导化合物：药物在体内代谢过程中可能被

5、活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。例如Ponazuril是三嗪类抗球虫药物妥曲珠丽的主要代谢产物，该化合物在动物模型中三嗪类抗球虫活性的报道特别引人关注，该药具有抗某些原虫活性，特别是顶复门，可能具有广泛的抗顶复门寄生虫活性，具有抗致马脊髓炎的脑孢子虫活性，最近被批准用于马脊髓炎治疗。(3)以现有突破性药物作先导：近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，不仅在医疗效果中，也在市场上取得了较大的成功，随之出现了大量的“Me-too”药物。●“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，

6、其药效和同类的突破性的药物相当，以现有的药物为先导物进行研究，可以避开“专利”药物的产权保护。3．以活性内源性物质为先导化合物。人体被化学信使(生理介质或神经递质)所控制，体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都具有各自特殊的功能，在其作用的特定部位被识别，根据对生理病理的了解来研究新药，针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，使内源性的神经递质、内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物。4．利用组合化学和高通量，筛选得到先导化合物。二．先导化合物的优化方法先导化合物的优化方法包括采用生物等排体进行替换、前

7、药设计、软药设计、定量构效关系研究。1．采用生物电子等排体替换。利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，对得到的化合物进行药理筛选，得到比先导化合物更优的化合物或药物。2．前药设计。如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物(ParentDrug)，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。

8、一前药研究的目的：1．增加药物的代谢稳定性；2．提高作用选择性；3．消除药物的副作用或毒性以及不适气味；4．适应剂型的需要。3．定量构效关系研究。一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势；定量构效关系是用数学函数方式表示同类药物结构变化后活性的变化，试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方