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时间:2018-11-17
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1、一、新兽药研发流程及安全评价 第一个阶段是发明(发现)阶段,一般在此阶段对发现的新化合物进行探索性研究,包括进行化合物结构和性质研究,进行试验条件下的小试产,同时还要开展先导性试验,进行实验动物和靶动物的剂量反应(药效)、毒性和药代动力学研究。根据向导新研究结果进行市场研发决策,主要是看是否符合临床需要,经济效益如何,开发可行性多大,是否有研发的必要,一般在此阶段开始专利登记申请。 第二个阶段是非临床(临床前)研究阶段,一般在此阶段主要是回答开发可行性问题,以决定是否投入资金进一步研发。此阶段一般用实验动物进行相关性试验研究,包括药理学研究方面进行的药物的主要药效、一
2、般药效、药代动力学和作用机理等研究,以证明有效性问题,以及毒理学研究方面进行的急性毒性、长期毒性和特殊毒性研究,必要时还要进行毒代动力学研究,以证明安全性问题。另外,要根据药理学研究结果,开展有关的药学研究,评选并确定剂型,进行产品稳定性考察,制定相应的质量标准,并进一步开展原料药与制剂的中试生产,此阶段用试验动物进行试验。 第三个阶段是临床研究阶段,一般在此阶段主要确定新兽药产品是否有进一步研发的意义,此阶段研究一般要用靶动物进行试验,可以分三期来进行,1期临床(实验室)试验:在实验室可控条件下进行,包括靶动物耐受性试验,寻找有效剂量和中毒剂量范围,确定靶动物的有效性和安全性
3、;开展靶动物的药代动力学及生物利用度试验,为下一步推荐临床使用剂量提供依据;2期临床(实验室)试验:包括药效评价试验(随机对照治疗试验),即用健康靶动物在可控条件下进行药效对照试验,必要时进行疾病动物药代动力学试验,确定初步的有效剂量,因此也有人称为剂量确定实验。根据确定的有效剂量,在健康动物进行残留消除试验,确定使用后的休药期;3期临床试验国外也叫剂量验证试验,主要是验证1、2期的结果是否可行,此试验就是在自然生产条件下,在指定的区域进行靶动物随机对照试验,以进一步验证临床试验剂量(又称为剂量确证试验),同时根据临床使用剂量,进行靶动物的安全试验,考察加大临床使用剂量的毒副反应。
4、 一般在完成了此阶段的试验后,可以着手准备新兽药的申报资料,提交新兽药注册申请,进行新兽药注册。 第四个阶段是上市后阶段,在新兽药获得上市批准后,还应进一步完善生产制造工艺与质量控制标准,并补充必要的药理学与毒理学资料,开展上市后不良反应检测(对动物和人都需要监测),观察上市的新兽药是否缺乏疗效?在规定的使用条件下动物的毒副反应如何?对人(生产者和使用者)的毒副反应如何?如果标签外使用,会出现什么毒副反应?在食用动物使用后的残留检测情况,以判断休药期够不够,食品安全有无影响?用药后对生态环境有何影响?对抗菌药物还要检测耐药性的发展情况。二、安全性评价的内容与目的
5、(一)安全性评价的内容 1.单剂量毒性试验阶段 也称急性毒性试验阶段,主要评价新兽药在一次染毒情况下,通过不同途径接触后对生物体的毒性作用,包括全身毒性作用和局部毒性作用。 经口L50的测定:主要是考察单剂量口服途径染毒情况下产生的全身毒性作用,一般来说,所有的原料药必须进行该试验。 注射途径L50的测定:主要是考察新兽药通过各种注射途径(包括肌注、皮下注射、腹腔注射)单剂量染毒情况下产生的全身毒性作用,一般要结合药物的理化性质来选择将来临床给药的途径,根据决定的临床给药途径来选择相应的注射途径染毒。注射用原料药必须进行该试验,其它原料药可根据临床给药途径
6、来决定。 经皮L50的测定:主要是为了考察新兽药通过皮肤给药途径(涂擦、透皮等)单剂量染毒情况下产生的全身毒性作用。 皮肤刺激试验:考察新兽药通过皮肤注射或透皮给药对局部皮肤产生的刺激反应,如红、肿、热、痛等,一般供注射和透皮吸收的制剂必须进行该试验。 肌肉刺激试验:考察新兽药通过肌内注射给药对局部肌肉产生的刺激性反应,一般供肌内注射的制剂必须进行该试验。 眼结膜刺激试验:考察新兽药通过眼结膜给药对眼结膜产生的局部刺激性反应,进而了解对兽药生产者、使用者需进行的防护。一般眼科直接用药、喷雾和易挥发的制剂必须进行该试验。 黏膜刺激试验:考察
7、新兽药通过****、子宫注入给药对****、子宫黏膜产生的局部刺激性反应,一般只有子宫注入剂必须进行该试验。 溶血试验:考察新兽药通过静脉注射给药后对血液细胞产生的毒性作用。一般静脉注射用制剂必须进行该试验,同时对此类制剂的溶媒有严格的选择规定。 2.亚慢性毒性试验阶段 30/90天亚慢性毒性试验:考察新兽药多剂量给药情况下对实验动物的全身毒性作用,一般用大鼠经灌服途径给药,所有原料药必须进行该试验。
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