8号 生产工艺的研究资料及文献资料

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1、申请分类：已有国家标准的药品注册分类：化学药品6类药品名称：兰索拉唑资料项目名称：原料药生产工艺的资料项目编号：（*8*）研究资料及文献资料研究机构：威特（湖南）药业有限公司研究机构地址：湖南浏阳生物医药园研究机构电话：0731-3281266研究机构主要研究者姓名：肖仕杰试验者姓名：宋明亮肖仕杰资料整理者姓名：肖仕杰试验起止日期：2004年12月至2005年4月原始资料保存地址：威特（湖南）药业有限公司联系电话：0731-3281266联系人：曾永锋药品注册申请人名称：威特（湖南）药业有限公司原料药生产工艺的研究资料及文献资料兰索拉唑(Lansoprazole，1)

2、，化学名为[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是由日本武田公司开发上市的第2代H+／K+-ATP酶抑制剂，与第一代H+／K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑(Omeprazole)相比，兰索拉唑具有更好的疗效和较少的副作用，尤其是在吡啶环4位上引人了三氟乙氧基，增加了理化稳定性，使其易于制成多种剂型如注射剂、胶囊剂、片剂等供临床应用，因此，兰索拉唑是一个很有发展前途的H+／K+-ATP酶抑制剂类抗消化性溃疡药物。一、制备路线及详细依据关于兰索拉唑合成方法的报道很多[1]，工业化生产中主要为两条合成路线，其一，以2-(1

3、H-苯并咪唑-2-基硫基)-2-[3-甲基-4-(2,2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙酰胺(Ⅵ)原料经氧化得到[(1H-苯并咪唑-2-亚硫酰基)]-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙酸铵盐(Ⅴ)，然后经水解、脱羧制得兰索拉唑[2]。（反应式如下）：其二，以2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐为起始原料，经缩合反应和S-氧化反应作得兰索拉唑[3-4]。（反应式如下）：我们对合成路线进行了分析，路线二的所用原料易得、价格适中，反应条件温和易控制、操作简单易行等特点，符合工业化生产的各项要求。我们选择路线二进行了研究，根

4、据文献的报道[4]，无法得到兰索拉唑，我们参考文献[3]对合成路线进行了改进，对氧化过程的反应温度和部分试剂作了改进，所制得的兰索拉唑成品符合产品质量标准，总收率为65.3％，比文献报道的收率(64.0％)略高。二、详细化学反应式及反应条件三、工艺流程图（Ⅳ）（Ⅲ）NaOH甲醇缩合反应回收套用甲醇浓缩烘干氧化反应三氯甲烷间氯过氧苯甲酸回收套用浓缩三氯甲烷乙酸乙酯重结晶回收套用乙酸乙酯湿品烘干内包外包三十万级成品四、详细操作步骤1、[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-H-苯并咪唑（Ⅱ）的制备在5L的反应瓶中，把(Ⅳ)(547.5g,

5、1.99mol)、2-巯基苯并咪唑（452.5g，3.01mol）和氢氧化钠（301.4g,7.54mol）溶于甲醇(4L)中升温回流反应2小时，冷却，过滤后减压浓缩，回收甲醇，加水（3.8L）洗涤，干燥得白色固体（Ⅱ）680.2g(96.72％,mp146.0-147.5℃；反应过程中TLC薄板层析监控，展开剂：二氯甲烷:甲醇:浓氨水=85:15:1，GF254薄板）。MS(m/z)：354.2；IR（cm-1）：3136-2707(C-H,N-H)，1660(C=N)，1590，1578，1455，1445(C=C，C=N)，1284(=C-O-C)，1174(C

6、-F)；1HNMR(DMSO)δppm：8.320-8.338(d,1H,e-H)，7.475-7.563(q,1H,f-H)，7.142-7.198(q,2H,g-H)，7.082-7.102(d,1H,d-H)，4.844-4.931(q,2H,-OCH2CF3)，4.756(s,2H,-CH2)，2.274(s,3H,-CH3)；13CNMR(DMSO)δppm：107.111(s,1C,-OCH2)，64.232-65.605(q,1C,CF3)36.372(s,1C,-CH2)，10.458(s,1C,-CH3)。质量要求性状：白色或类白色结晶性粉末干燥失重

7、：≤1.0%含量（HPLC）：≥95.0%2、兰索拉唑(1)的制备在50L的反应瓶中，把(Ⅱ)(650.0g，1.84mol)溶于三氯甲烷(12.3L)中，冷却，于-5℃下滴加间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(426.0g，2.46mol)和三氯甲烷(12.3L)组成的溶液，滴毕。于-5℃继续反应30分钟，用饱和碳酸氢钠溶液(1.54L)洗涤，再用水(10L×2)洗涤，无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩，回收三氯甲烷至干,加乙腈(2.5L)洗涤残留物,48℃真空干燥，得粗品502.2g（73.9％，mpl64.5～l69.5℃；反应过程中TLC薄板层析监控