生物化学癌基因与细胞信息传递

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1、2021/9/71第六章癌基因与细胞信息传递2021/9/726.1癌基因(oncogene)6.1.1对癌基因的认识及其概念1911年Rous含鸡肉瘤病毒的无细胞滤液能诱发健康小鸡长肉瘤，鸡肉瘤病毒—Rous肉瘤病毒（Roussarcomavirus,RSV）1966年荣获诺贝尔生理学医学奖RSV：致癌的逆转录RNA病毒(gag，pol，env，src)1970年Teminsrc基因表达产物能诱发细胞转化、长肉瘤2021/9/73癌基因（oncogene,onc）：能引起细胞转化并长出癌瘤的一类基因,又称转化基因。以后发现多种病毒中都存在癌基因——病毒癌基因（v-onc）19

2、76年BishopandVarmus发现鸡的正常细胞中也有与v-con同源的基因——称为细胞癌基因（c-onc）；并发现，这类c-onc普遍存在于各种正常动物细胞中。1989年荣获诺贝尔生理学医学奖2021/9/74在生理条件下，c-onc往往处于不表达或有限表达，以维持细胞的正常增殖与分化，对细胞无害。在正常细胞中以非激活状态存在的细胞癌基因——被称为原癌基因（proto-onc）当原癌基因受到某些致癌因素（如化学致癌物、病毒、辐射等）刺激，使其活化并异常表达时，则可使细胞生长失控而发生癌变。2021/9/75癌基因名称的表示法：以3个斜体小写字母表示——src、myc、ra

3、s目前已发现100多个细胞原癌基因，约占人类全部基因的0.1%1%;各种癌基因的生物学功能都是通过其表达产物——蛋白质来实现2021/9/766.1.2癌基因表达产物及其作用癌基因表达产物在组织内分布广泛：可以分布在细胞膜、细胞质、细胞核，甚至细胞外。生物学作用广泛：参与调节细胞内物质代谢、细胞生长增殖、分化等各环节。常按其表达产物的生物学功能分为以下六大类,相应的癌基因构成了癌基因家族2021/9/77（1）生长因子类sis、hstint_2分别表达PDGF－链、FGF与FGF同源（2）生长因子受体类erbB、fms、trk、kit分别表达EGF-R、CSF-RNGF-R

4、PDGF-R（3）蛋白激酶类src、yes、fgr、raf其编码产物有蛋白激酶活性，src：编码蛋白——p60src，具有酪氨酸激酶活性;raf:编码MAPKKK,具有Ser/Thr蛋白激酶活性2021/9/78（4）ras基因产物包括3型：H-ras、K-ras、N-ras编码产物：小G蛋白，p21ras，类似于G蛋白α亚基，属于RTPK下游效应蛋白（5）核蛋白类myc、myb、fos、junmyc编码：p62myc，分裂信号效应蛋白，使细胞G0→G1期fos即刻早期反应基因，编码：p55fos，（第三信使）junJun-Fos二聚体，即：AP-1转录因子2021/9/79（

5、6）其他癌基因：erb-A、crk产物：T3R胞质PLC上述癌基因在正常细胞中以非激活形式存在，或处于低表达，称此为原癌基因。当受到某些因素刺激，使其结构发生异常变化——点突变、插入突变（插入启动子、插入增强子）、染色体移位、基因扩增等，使原癌基因激活，细胞过度增殖、导致癌变。2021/9/7106.3抑癌基因及其作用抑癌基因（antioncogen/suppressorgene）：是一类抑制细胞过度生长、增殖，从而遏制肿瘤形成的基因。又称肿瘤抑制基因。抑癌基因必须在两个等位基因都缺失或失活时才会致癌，故又称隐性癌基因。目前已克隆的抑癌基因主要有：Rb、p53、WT1、NF1、

6、DCC、MCC、PTP、Krev-1、APC2021/9/7116.3.1视网膜母细胞瘤基因（Retinoblastoma，Rb）19861987两年期间，国际上先后有3个实验室从视网膜母细胞瘤中分离、鉴定到Rb基因。Rb基因位于染色体13q14；Rb基因约含100kb，转录生成的mRNA，4.7kb;表达蛋白质，928aa,p105Rb2021/9/712p105Rb:细胞周期调控因子，有两种存在形式RbRb－P（有抑制活性）（无抑制活性）Rb功能：（1）Rb基因与细胞周期主要通过结合并抑制转录因子E2F活性而发挥作用。Rb－E2FE2FE2FRb-PCyclin/CDK(

7、-)（有活性）2021/9/713Rb蛋白在细胞周期调控中的作用2021/9/714E2F作用：能够促进使细胞从G1期→进入S期及进行DNA复制所必须的一系列蛋白（酶）的表达——如胸腺嘧啶核苷激酶、DNA聚合酶1、细胞周期素（cyclinC、D、E）、PCNA等2021/9/715G2/M调控点G1/S调控点2021/9/716G1初期：Rb-E2FE2F活性抑制G1/S期相关酶蛋白合成→阻断细胞从G1→S期→抑制细胞增殖；G1后期：RbRb-P与E2F解离E2F活化细胞周期中多种蛋白（酶