33 湿性老年性黄斑变性治疗药物研究进展

《33 湿性老年性黄斑变性治疗药物研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、湿性老年性黄斑变性治疗药物研究进展陆志城老年性黄斑变性也称年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration，AMD），是一种随年龄增长而发病率上升并导致视力明显下降的疾病。AMD发生于眼底视网膜黄斑部，通常一眼先发病，最终双眼受累。AMD的确切发病机理尚不清楚，有人认为可能与视网膜色素上皮的代谢功能衰退有关。AMD可分为干性（萎缩性）和湿性（渗出性）两种类型。其中，湿性AMD约占AMD总病例数的20%，不过，在西方国家，湿性AMD却是老年人失明的首要原因，60岁以上AMD患者中绝大多数（80-90%

2、）严重不可逆性中心视力丧失都是由湿性AMD所引起，其主要表现为黄斑下增生的异常血管发生渗漏或出血，导致疤痕组织生成，破坏中心部视网膜，结果导致视力在两个月至三年内下降。据统计，单单在美国，50岁以上湿性AMD患者人数已经达到160万左右，每年新增病例数约为20万；而全球每年新增湿性AMD患者人数则在50万以上。目前干性AMD尚无有效治疗方法。对于湿性AMD，则可采用激光光凝法、放射治疗、手术、经瞳温热疗法、光动力疗法和抗新生血管生长类药物等手段进行治疗。迄今为止，正式经美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗湿性AMD的药物仅仅只

3、有2种。随着世界老龄人口数目的迅速增长，目前刚刚处于起步阶段的湿性AMD治疗药物市场必然会受到医药厂商的逐渐重视，越来越多的新药也将会陆续登场亮相。标准治疗方案自从来源于卟啉的第二代光敏剂维替泊芬（维速达尔，QLT/诺华）于2000年在美国上市以来，光动力疗法（PDT）已经被公认为湿性AMD的标准治疗方案。不过，正如人们所知，目前的PDT还只是一种姑息性治疗手段，它只能暂时性地对眼内已经存在的易渗漏血管加以稳定，而无法阻止新的异常血管的生成，也就是说，PDT并不能最终解决湿性AMD患者眼内异常血管渗漏问题，也无法阻止疾病的进程。尽

4、管如此，临床医生还是认为PDT是湿性AMD的一种重要治疗手段，它有望与今后面世的其他新型药物合并应用，共同发挥作用。阻断血管生成眼内异常血管增生是湿性AMD发生和发展的主要原因之一，阻断异常血管增生是湿性AMD的治疗基础，它有可能减缓甚至阻止疾病的进程。血管内皮生长因子（VEGF）是一种分泌性蛋白质，它可诱发血管生成，增加血管渗透性，引发炎症，而这些因素又与湿性AMD的发展进程密切相关。因此，一直以来，科学家们在开发湿性AMD治疗药物时，都将VEGF当作潜在的治疗靶标。2004年12月，FDA正式批准选择性VEGF拮抗剂哌格太尼（

5、pegaptanib，商品名为Macugen，EyetechPharmaceuticals/辉瑞）用于治疗湿性AMD。哌格太尼是一种适配子（aptamer），具有特殊的三维构象，可与细胞外的VEGF相结合。据Eyetech公司介绍，哌格太尼上市后的销售情况令人振奋，其2005年销售额预计将达到1.75-1.9亿美元。不过，有专家认为，尽管哌格太尼目前的销售势头良好，但随着另一种抗VEGF药物兰尼单抗（ranibizumab，商品名为Lucentis，基因泰克/诺华）的上市，其销售额必然会显著下跌。兰尼单抗是一种正在开发的用于治疗湿

6、性AMD的抗VEGF抗体片断，它可单药治疗，又可与PDT合用。虽然在临床试验中，哌格太尼的临床数据要明显优于安慰剂，但绝大多数经哌格太尼治疗的患者的视力仍然呈下降趋势。与之相反，今年7月美国视网膜专家学会（ASRS）年会上公布的兰尼单抗III期临床试验（MARINA研究）显示，经治疗剂量兰尼单抗治疗后，有25-35%的患者视力出现明显改善。因此，行业人士认为，一旦兰尼单抗如期于2006年下半年获准上市，它将很快成为湿性AMD的一线治疗药物。与此同时，兰尼单抗在临床试验中取得的高达95%的总有效率及其极好的安全性，也许会在其他在研同

7、类产品面前设置一道难以逾越的障碍。正在研制中的新药品种近年来的研究发现，通过抑制相关蛋白因子的生成也许可以更为有效地阻断眼内异常血管的增生，为此，一些制药公司开始致力于开发基于RNA干扰（RNAi）技术的新型治疗药物。RNAi技术能够通过激活内源性机制，促使细胞内特定蛋白质的信使RNA（mRNA）前体降解，从而达到阻断该蛋白质生物合成的目的。Acuity制药公司、Alnylam制药公司、Sirna公司和AtugenAG公司（最近被SRPharma公司收购）都是这一研究领域的有力竞争者。其中，Acuity制药公司研制的Cand5（作

8、用于VEGF的mRNA）已经于2004年10月获准开展人体临床试验，从而成为首个进入临床研究阶段、用于治疗湿性AMD的RNAi类药物。Sirna公司则紧随其后，该公司研制的Sirna-027（作用于VEGF受体的mRNA）也于2004年11月启动了