3.18 皮肤科的维甲酸疗法

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1、皮肤科的维甲酸疗法一般介绍维甲酸类药物（retinoicacid）是一类天然或合成的维生素A（视黄醇，Retinol）的衍生物，维生素A是正常上皮增殖和分化所必需，但在治疗皮肤病时，不良反应大。为此对其分子结构进行改良而获得了多种在结构上类似的化合物，统称为维甲酸。因其不能治疗维生素A缺乏症，故实际上不属于维生素的范围。维甲酸类药物首先是在1962年由Stüettgen阐述了“全反式维A酸对皮肤病的治疗作用”开始应用于皮肤科的，至今已有40年的历史，它的问世代表了皮肤病现代疗法中的一个里程碑，为许多难治性皮肤病提供了新的有效的治疗途径，被誉为近半个多世纪来应用于皮肤科治疗中最重要的三大发现

2、之一（另两个为青霉素和糖皮质激素）。已逐渐局部和系统地用于治疗银屑病、角化过度和角化不全性皮肤病，角化性遗传性皮肤病、严重痤疮和与痤疮相关的皮肤病，亦可治疗和预防皮肤老化和肿瘤的形成；已成为治疗银屑病、鱼鳞病和痤疮不可缺少的药物，目前合成的维甲酸类化合物已超过1500种，其结构由三部分组成，即环状结构、多烯侧链和极性终末基团，通过对三部分中的任何一个部分进行改造，均可获得一系列的维甲酸类衍生物。但在临床上有实际应用价值的不到十种。传统上把维甲酸类药物划分三代，第一代为非芳香类，有最早应用的全反式维A酸，因口服副作用大，在本科现以外用为主，目前应用得最多的是异维A酸（isotretinoin

3、）和维胺酯（viaminate）；第二代为单芳香族维甲酸：阿维A酯（etretinate）及其主要代谢产物阿维A（acitretin），第三代为多芳香族维甲酸类药物，即芳维甲酸乙酯和具有受体选择性的三种局部应用的维甲酸类药物阿达帕林（adapalene）、乙炔维甲酸他扎罗汀（tazarotene）和贝占罗汀（bexarotene），可分别治疗痤疮、银屑病和皮肤淋巴瘤。为了全面和客观地评估各种维甲酸，已提出维甲酸治疗指数的概念，即指空腹给维甲酸引起维生素过多症的每日最低剂量与引起50%乳头瘤消退的维A酸量之比，主要反映药物的疗效与不良反应间的关系表I各种维甲酸的化学结构和治疗指数——————

4、—————————————————————————————————名称化学结构高维生素A症（mg/kg）抗乳头瘤作用（mg/kg）治疗指数———————————————————————————————————————全反式维A酸8040080/400＝0.2———————————————————————————————————————异维A酸400800400/800＝0.5———————————————————————————————————————维胺酯———————————————————————————————————————阿维A酯10050100/50＝2———————————

5、————————————————————————————阿维A10050100/50＝2———————————————————————————————————————芳维甲酸乙酯0.10.050.1/0.05=2———————————————————————————————————————阿达帕林———————————————————————————————————————他扎罗汀———————————————————————————————————————从表中所示可见全反式维甲酸的治疗指数最低，而第二代及第三代维甲酸的治疗指数比全反式维A酸高出10倍，比异维A酸高出4倍。作用机制和生物

6、效应：维甲酸类的前体维生素A的主要药理作用为：促进生长，影响生殖功能和胚胎的发育，增强视网膜的感光性能，维持上皮组织的增殖和正常机能及结构的完整。而维甲酸类药物无保持视力和影响生殖的作用，而对上皮组织的作用增强，有利于上皮的分化，对表皮有去角质、抗增殖作用。其最基本的作用可能是在与组织蛋白质结合后转移到细胞核内，调控基因的表达，从而调节角质生成细胞的分化过程；它还能通过抑制敏感T细胞的活性，使外周血T细胞功能增强，调节免疫机能，增强迟发性变态反应，故可用于细胞介导的免疫缺陷性疾病。还可减少真皮中性多形核的细胞的趋化性，明显抑制超氧化物阴离子的形成，故有抗炎作用。对皮脂腺活性和表皮脂质的作用

7、：研究证实异维A酸可直接抑制人类皮脂腺细胞的增殖和脂质合成，控制它们的分化和抗原表达，而使皮脂腺细胞数减少，皮脂合成减少，皮脂分泌率降低；由于能减少黑素体输入角质生成细胞率继而增加表皮的增殖作用，并抑制酪氨酸酶的活性，减少黑素形成，故可减少表皮黑素；此外，维甲酸还可通过调节酶和蛋白的合成，细胞与细胞接触，细胞膜的结构、体液和细胞免役反应，生长因子、各种细胞因子、基因转录和转录后的水平起作用等，干扰肿瘤的发生而发挥抗肿瘤作