胰腺癌基因诊断与基因治疗研究进展

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1、胰腺癌基因诊断与基因治疗研究进展胰腺癌是消化系统较常见的恶性肿瘤，起病隐匿，恶性程度高。现有的影像学检查及血清学检查尚不能达到早期诊断；其治疗以胰十二指肠切除术为基础，辅以放疗和化疗，预后较差。平均5年生存率低于5％，被称为“癌中之王”[1]。近年来随着分子生物学技术的巨大进步发展起来的基因检测技术为胰腺癌的早期诊断提供了方向，为胰腺癌的有效治疗提供了新的途径。本文就胰腺癌基因诊断和基因治疗的研究进展作简要综述。一、基因诊断Ⅰ.胰腺腺癌肿瘤的发生和发展是多个基因异常变化积累的结果。许多原癌基因、抑癌基因以及DNA错位修复基因等，都和胰腺癌有着不可分割的关

2、系。1.原癌基因1.1K-ras与胰腺癌有关的ras基因家族主要是K-ras和N-ras。其中以K-ras的点突变研究的最为深入和广泛，可见于90％胰腺癌，明显高于其他癌[2]。但由于K-ras突变也见于一些良性疾病，临床上可作为筛选指标。某些研究发现，用外周血浆检测K-ras突变还可用于评估肿瘤大小、可切除性以及预后[3]，因此外周血浆检测K-ras基因突变有望成为快速准确诊断胰腺癌的方法。1.2C-erbB－2（Her2/neu）C-erbB－2基因编码具酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜糖蛋白Her2/neu，表皮生长因子受体家族成员之一。有结果显示近70％

3、浸润性胰腺导管癌过度表达Her2/neu。正常胰腺导管上皮不表达Her2/neu，82%的平坦型病变导管，86%的乳头状病变导管，92%的有异型的乳头状病变导管上皮表达Her2/neu[4]。胰腺癌中Her2/neu的强表达可能与肿瘤早期增殖有关，为早期诊断和治疗提供了线索。1.3Bcl-2Bcl-2的过度表达见于约50%的胰腺癌，可阻止胰腺癌细胞凋亡，导致肿瘤形成。但无转移的高分化胰腺癌的Bcl-2蛋白的表达明显高于有转移的低分化胰腺癌[5]。1.4p8840％以上的胰腺癌过表达p8基因产物，与分化程度、淋巴结转移相关，而与预后无关[6、7]。其他如M

4、yc、C-fos、c-raf、HLA-DR-α和C-met基因都与胰腺癌有较大的关联。1.抑癌基因1.1p16P16能抑制细胞周期蛋白D1－细胞周期依赖激酶CDK4/6，使细胞稳定的处于G1期，从而破坏整个通路。p16基因失活使活化转录因子释放，促进了细胞周期。约90％胰腺癌有p16基因异常[8]。据美国俄亥俄州大学研究，化学诱导的大鼠胰腺癌中90.3％与p16失活有关[8]。检测p16基因突变可为胰腺癌早期诊断提供依据。2.2p53活化的p53上调p21，作用于细胞周期蛋白E/CDK2而避免细胞周期停滞于G1/S期。P53作用的另一个靶基因是其负调控因

5、子MDM2。另外P53蛋白还能诱导细胞凋亡，阻止有癌变倾向的细胞产生[8]。约40％－75％的胰腺癌肿存在p53基因的异常。血清中ｐ53蛋白浓度可用于胰腺癌的诊断及判断肿瘤的进展。2.3DPC4进化上非常保守的Smad基因家族。产物蛋白是TGF-β受体信号传导途径中的必需物质。DPC4的丢失可使细胞过度生长。临床上发现近50％胰腺癌都存在DPC4的缺失。DPC4失活被认为是肿瘤发生中的晚期事件。其他如LKB1/STK11[9]、APC和MCC[10]、DCC[11]、MPP[12]、TGF-β超家族[13]、三联脆组基因FHIT[14]等也有资料表明其与

6、胰腺癌的发生发展具相关性。3.基因组维持基因3.1端粒酶端粒酶是细胞核内的核糖核蛋白酶，具有逆转录酶的活性。人正常体细胞端粒酶活性为阴性,而90％左右恶性肿瘤细胞端粒酶呈活化状态。Hiyama等报道95％的胰腺癌组织中端粒酶活性呈阳性,而11例良性胰腺肿瘤均呈阴性[10]。因此端粒酶可作为胰腺癌诊断的基因标记物。3.2BRCA2最近的研究发现具有BRCA2胚系突变的病人其患胰腺癌的危险性明显增加。8Goggins等发现在41例胰腺癌中，15例存在BRCA2杂合子缺失，4例存在突变[15]。4.血管生成相关基因近年来的肿瘤研究确立了肿瘤血管生成在肿瘤生成、

7、发展中的地位和作用。肿瘤血管生成相关基因的检测有助于胰腺癌预后的判断，但作为诊断手段尤其早期诊断还需要进一步研究。5.基因芯片技术基因芯片技术是80年代发展起来的新兴技术，是基因突变分析、基因测序和基因表达研究的高效手段，具有高度敏感性、特异性和准确性。利用基因芯片技术可筛选出在胰腺癌中呈特征性表达的基因，作出早期准确的诊断。更重要的是应用基因工程的方法来校正这些变异基因,可达到治愈肿瘤的目的。Ⅱ.其他类型胰腺肿瘤1.胰腺内分泌肿瘤研究中发现胃泌素瘤和胰腺内分泌肿瘤中MEN－1等位缺失的发生率58.4％，突变的发生率23.2％。胃泌素瘤的基因半定量PCR

8、分析发现与HER-2/neu相关。胰腺无功能内分泌肿瘤中，大部分有p16的失活，