宫颈癌基因治疗

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1、国外医学肿瘤学分册2004年2月第31卷第2期ForeignMesaSciOnmISect.February2W4,Vol.31,No.2宫颈癌基因治疗吴卉娟综述刘少扬江大琼审校摘要影响宫颈癌疗效的重要因素是早期转移和术后复发。基因治疗与手术、放疗、化疗等常规疗法相比，在控制宫颈IF细胞的增殖，预防和延缓癌症复发、转移，以及提高宫颈癌患者生活质量等方面具有独特优势。现综述近几年宫颈癌基因治疗研究进展。关健词宫颈肿瘤;基因疗法;分子生物学中图分类号R737.33文献标识码A文章编号1000-8225-(2004)02-0145-04宫颈癌是死亡

2、率较高的妇科肿瘤，传统治疗方癌HeLa细胞株中，实验结果表明，其杀伤肿瘤细胞法以手术、化疗、放疗为主，但晚期不宜手术者及对的作用比单独应用ACV或(CV时大为增强;PND放化疗不敏感者5年生存率仍不理想，人们正尝试还具有增强旁观者效应的能力，使得肿瘤细胞对前从基因水平对其进行治疗。宫颈癌基因治疗的基本体药物的敏感性提高,ACV和CC、对50%宫颈癌策略为基因添加、基因替代和基因修饰，有望成为宫细胞生长产生抑制的浓度分别下降1.8--97倍和颈癌治疗的新途径。2.8一26倍。细菌性硝基还原酶(bacterialnitrnre-1基因添加治疗du

3、ctase,NTR)能将抗癌前体药物苯丁酸氮芥1.1自杀基因治疗(CB1954)活化成为有毒性的烷基化物质，从而导致肿瘤的自杀基因疗法又称药物敏感基因疗法肿瘤细胞死亡。Bilsland等[151将带有NTR基因的重(drugsensitivitygenetherapy)，即通过将自杀基因组腺病毒载体置于端粒酶特异性启动子的控制之(suicidegene)导人肿瘤细胞，将无毒性的前体药物下，使其特异性感染肿瘤细胞.而对正常细胞无影在肿瘤内代谢为毒性产物后杀伤肿瘤细胞[[t1。目前响。将NTR基因应用于宫颈癌的动物模型表明，最常见的自杀基因系统有

4、单纯疤疹病毒胸昔激酶肿瘤细胞对CB1954的敏感性提高18倍。(herplexsimplexvirus-thymidinekinase,HSV-tk),1.2免疫基因治疗胞喃吮脱氨基酶(cytosinedeaminase,CD)、大肠杆主要有以下两种方法:①导人特异性疫苗。人菌硝基还原酶(nitroreductase,NTR),狡基酞酶G2乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌发生的重要原因，(carboxypetidaseG2)。其中在宫颈癌基因治疗中研特别是高危型HPV-16,HPV-18感染，其阳性宫颈究运用最多的是HSV-tk基因，将HSV

5、-tk基因导人癌细胞表达的E6和E7癌蛋白可分别与抑癌蛋白宫颈癌细胞中，配合以无环鸟普(avyclovir,ACV)或特异性结合，诱导p53和Rb蛋白降解失活，从而失丙环鸟昔(ganciclovir,GCV)治疗，使该基因的表达去抑制宫颈癌细胞生长的功能(6]动物实验发现，产物将ACV或《义!V磷酸化成为毒性物质，杀伤肿将经过HPV-16E7基因转导的成纤维细胞作为重瘤细胞而正常细胞不受到伤害[27。此类基因不仅仅组疫苗免疫同源小鼠，可以使小鼠产生抵抗HPV-引起细胞的自杀，还可通过旁观者效应(by-stander16E7阳性肿瘤细胞攻击的能

6、力。②增加抗癌效应effect)来杀伤未导人基因的邻近分裂细胞，显著扩-细胞和细胞因子的数量。即将外源性的具有抗肿瘤大其杀伤效应。Sethi等[[33将表达HSV-tk基因的作用的细胞因子导人靶细胞，增强机体对肿瘤细胞质粒转染到宫颈癌CaSki细胞株和HeLa细胞株特异性和非特异性的免疫应答。目前研究较多的是中，同时给予ACV或GCV(20一30mpg/ml)作用10干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子天后，导致80%一95%的肿瘤细胞死亡，其死亡是(TNF)和集落刺激因子(CSF)。将以上细胞因子导通过凋亡途径介导的，同时是剂

7、量依赖性的。Ha-人肿瘤细胞或肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，使其在yashi等[43将冬凌素乙(ponicidin,PND)分别与局部产生大量淋巴因子，以自分泌或旁分泌途径作ACV和((',V联合应用于表达HSV-tk基因的宫颈用于肿瘤细胞，并诱导强烈的抗肿瘤免疫应答效应，作者单位:430071武汉大学中南医院妇瘤科从而杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长。Bruning万方数据国外K学肿瘤学分册21104年2月第31卷第2期ForeignMedSkiOneolSect,February2004,Vol31,No.2等f1经研究证明，TNF-。能

8、使宫颈癌HeLa细胞株有强烈的生长抑制作用，而对HPV-16感染的细胞中与腺病毒结合的整合素。V田,a5(33,aV陌的表株(CaSki,SiHa)生长抑制作用较弱