抗胆碱能药物研究进展及临床应用

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1、万方数据口复旦大学附属中山医院呼吸内科计海婴顾宇彤慢性阻塞性肺疾病(COPD)俗称老慢支、肺气肿，是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。该病疾病负担连年上升，尽管目前尚无根治方法，但个体间自然病程不完全相同，少则3～5年，多则lO～20年。如果能及早防治，完全可能有效控制病情，减缓疾病进展，使患者的生活质量得到改善。药物治疗的目的主要是缓解症状，减少急性发作次数并改善生活质量(ww．34I中置处方药2011105№鸺goldcopd．CO

2、In．2009)。支气管扩张剂是治疗COPD最基本的药物，其中抗胆碱能药物的应用历史悠久且新的研究发现不断。数百年前人类已经发现颠茄及曼陀罗等植物具有半喘作用，1831年从颠茄中分离出阿托品，之后又人工合成了多种抗月}{碱能药物。新型的吸入抗胆碱能药物经过化学修饰不易吸收入血，不f!反应特别足心血管系统的不良反应较小，J“泛用于COPD的治疗。本文从抗胆碱能钓物作用机制、吸入犁抗胆碱能药物种类、qlECOPD中的临床应用以及不良反戍等方面作简要介绍。抗胆碱能药物治疗COPD的作用机制COPD气流受限原因众多，

3、但胆碱能张力增高导致的支气管平滑肌收缩是其中最重要的町逆成分。抗胆碱能药物通过与内源性胆碱竞争靶细胞上的毒蕈碱受体而发挥作用。毒蕈碱受体(M受体)有5种亚型(M1～M5)，其中在人肺组织中存在的有3种(M1、M2和M3)(BarnesPG，BelvisiMG，MakCW，eta1．1993)。Ml受体分布在副交感神经节突触后膜上，迷走神经受刺激兴奋Ml受体促进胆碱能神经递质传递，从而引起支气管收缩。M2受体存在于乙酰胆碱节后神经纤维突触前膜，过多的神经递质(乙酰胆碱、hch)兴奋M2受体反馈抑制乙酰胆碱进一步

4、释放，使支气管舒张。M3受体t要分布于呼吸道平滑肌、粘膜下腺体、杯状细胞、气道上皮细胞和血管内皮细胞等效应器官，M3受体兴奋分别介导支气管收缩、粘膜下腺体和杯细胞分泌粘液。拮抗Ml及M3抗体能够舒张支气管平滑肌并抑制粘液高分泌状态，而拈抗M2受体会导致更多的hch释放，从而削弱其治疗作用。因此如果能够选择性阻断M1、M3受体，避免对M2受体的阻断，可使抗胆碱能药物的治疗作用更理想。炎症细胞的作用在支气管哮喘中已经受到公认，近年来的研究发现炎症反应在COPD的发生发展中同样处于不可忽视的地位(BarnesPJ．

5、2008)。与COPD相关的主要炎症细胞包括：中性粒细胞、巨噬细胞以及CD8+T淋巴细胞。乙酰且H碱作为～种重要的神经递质，能够刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化活性物质，从而使炎症细胞聚集于呼吸道。乙酰胆碱只有与M3受体结合才会引起上述炎症激活反应，而与Ml和M2受体结合并不发生上述反应(SatoE，KoyamaS，OkuboK，eta1．1998)。Salari等(SalariH，Chan-YeungM．1989)也报道乙酰胆碱刺激人气道上皮细胞后可以引起羟基花生四烯酸释放，加重气道炎症反应。以E研究提示抗

6、胆碱能药物除作为支气管扩张剂外，还可能发挥一定的抗炎作用。气流受限引起气体陷闭是COPD主要万方数据的病理生理改变，肺气肿患者肺过度牵张是激活气道成纤维细胞引起气道壁和肺间质纤维化的原因之一。抗胆碱能药物可能通过舒张支气管平滑肌，减少气体陷闭从而减缓气道壁和肺间质纤维化的形成，延缓疾病进展。吸入型抗胆碱能药物筒介1．短效抗胆碱能药物短效抗胆碱能药物包括异丙托溴铵和氧托溴铵。两者均为非选择性M受体拮抗剂，吸入后可迅速阻断M受体引起剂量相关性支气管扩张。异丙托溴胺和氧托溴铵的起效时间均较B受体激动剂(如沙丁胺醇)

7、略慢，约15～30min起效，支气管扩张效果达峰时间约60～90rain。异丙托溴胺的药效持续时间约为4～6h，氧托溴铵为5～8h。异丙托溴胺是我国最常用的短效抗胆碱能药物(商品名：爱全乐)，可通过定量气雾剂(MDI)吸入或制成溶液射流雾化吸入。异丙托溴胺也可与短效的B受体激动剂(如沙丁胺醇、非诺特罗)制成复合制剂通过忉I吸入。异丙托溴胺与B受体激动剂的复合制剂，例如可必特(异丙托溴胺+沙丁胺醇)能够双效协同增强支气管舒张效果，增加第一秒用力呼气量(FEV。)峰值，但并不能延长其中任一成分的作用时间(Frie

8、dmanM，Serbycl『，MenjogesS，eta1．1999)。两者合用的副作用并未增加，故患者能够良好耐受。2．长效抗胆碱能药物噻托溴铵是一种新型、高效、长效的选择性^l受体拮抗剂，其与M受体的亲和力比异丙托溴铵强lo倍(DisseB，SpeckGA，RomingerKL，eta1．1999)。噻托溴铵对毒蕈碱受体亚型具有选择性阻断作用，与M1、M3受体亲和力比M2受体亲和力更强。此外，噻